糖尿病肾病（DN）是糖尿病常见而严重的慢性并发症，也是慢性肾脏病和终末期肾病的重要病因^[1]。KDIGO 2024指南指出，DN研究除关注传统理化指标外，还需重视安全性、生活质量等患者重要结局^[2]。研究表明，中医药可从炎症、氧化应激和纤维化等多个环节干预DN进展^[3]，近年来的综述亦提示，中医药治疗DN的临床与基础研究持续增加，但研究终点的一致性仍有待提高^[4]。中医药临床试验核心指标集研制技术规范为结局分类、筛选与统一报告提供了方法学依据^[5]。该规范明确建议将中医药临床试验结局分为理化检测、中医症状/证候、症状体征、生活质量、安全性、远期预后和其他7类，为临床试验结局的科学分类、规范筛选及统一报告提供了明确的框架指引。2020—2024年，相关指南相继发布，中医药治疗DN的随机对照试验（RCT）数量快速增长^[6-9]，故本研究梳理该时段相关RCT结局指标应用现状，结合规范提出改进建议，为后续研究提供参考。

1 资料与方法 1.1 资料来源

1）计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang Database）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、PubMed、Cochrane Library和Embase等7个数据库，同时辅以手工检索相关领域核心期刊及会议论文集，用于补充检索线索、追溯参考文献及交叉核对研究信息，包括相关中医药及肾脏病领域核心期刊，分别为《中医药信息》《湖南中医药大学学报》《中华肾脏病杂志》《中国中西医结合杂志》《中华中医药杂志》《中国现代应用药学》《中国实验方剂学杂志》。同时涵盖行业学术会议论文集，分别为《全国中医药肾病学术会议论文集》《中华中医药学会肾病分会学术会议论文集》《中华医学会肾脏病学分会学术年会论文集》《中原肾脏病学术大会暨中西医结合肾脏病学术研讨会论文集》《陕西省医师协会肾病内科分会学术会议论文集》。检索采用主题词与自由词相结合的方式。检索时间为2020年1月1日—2024年12月31日。英文检索词精简为：“diabetic nephropathies“”diabetic nephropathy”“diabetic kidney disease”“Randomized Controlled Trial，RCT”；中文检索词采用“糖尿病肾病”“糖尿病肾脏病”“糖尿病肾脏疾病”“糖尿病肾脏病变”“中医药”“随机对照试验”，其中“中医药”与“中药”“中西医结合”为OR逻辑关系。

2）检索2个临床试验注册平台：中国临床试验注册平台（ChiCTR，网址：www.chictr.org.cn）和美国临床试验注册数据库（ClinicalTrials.gov，NCT）。检索时间为2020年1月1日—2024年12月31日。其中ChiCTR采用疾病主题检索，检索词为“糖尿病肾病”“消渴肾病”；NCT采用高级检索模式，检索词为“diabetic nephropathies”“diabetic kidney disease”，研究类型限定为RCT。

1.2 纳入和排除标准 1.2.1 纳入标准

1）研究类型：随机对照试验。2）研究对象：纳入明确诊断为DN的患者。DN诊断以原研究采用的、研究发表当时适用的国内外公认标准为依据，如《中国糖尿病防治指南》相应版本或KDIGO等相关指南。DN的具体疾病分期不作限定。3）干预措施：以中药方剂、中成药等中医药相关疗法为主要干预手段，对照措施无限制。4）评价指标：研究中明确设定并采用了相关疗效或安全性评价指标，可提取有效指标信息。

1.2.2 排除标准

排除研究对象合并其他严重疾病及并发症的文献；排除以针灸、推拿、穴位贴敷等中医外治法为主要干预措施的研究；排除研究数据不全的文献。

1.3 文献筛选与数据提取

文献筛选与数据提取由两名研究者独立完成，采用Excel构建提取表格，提取纳入文献的核心信息，包括：研究题目、发表时间、试验设计方法（随机对照设计方案、多中心开展情况、伦理审批情况）、干预措施（中药类型、联合治疗方案、对照措施）、治疗疗程、结局指标（理化检测类、中医症状/证候类、症状体征类、生活质量类、安全性类、远期预后类）、是否明确主/次结局及安全性相关报告情况等；提取前先进行预提取与方法校准，统一提取标准，若两名研究者出现分歧，由第三名研究者参与协商解决，同时参照《药物临床试验质量管理规范（2020年版）》，重点关注结局预设和安全性报告信息^[10]。

1.4 质量评价

采用Cochrane偏倚风险评估工具（RoB 1）^[11]对纳入RCT的方法学质量进行评价，从随机序列产生、分配隐藏、结果评价者盲法、受试人员盲法、数据报告完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚7个维度，对纳入的218项RCT进行偏倚风险评价，各维度分别判定为“低偏倚风险”“高偏倚风险”或“偏倚风险不确定”，并对评价结果进行统计描述与汇总分析。需说明的是，尽管Cochrane于2019年提出RoB 2工具，但本研究目的并非对干预效应进行合并估计，而是从结局指标设置与报告现状角度，对随机试验的方法学薄弱环节进行总体描述。相较而言，RoB 1的7个经典维度更便于对本文研究的问题进行梳理，也便于与既往同类研究保持可比性。

1.5 统计学分析

本研究主要采用描述性统计对纳入研究特征、结局类型及其应用频数进行整理与分析。分类变量以频数和构成比表示，重点描述不同结局指标的使用频率、组合方式及偏倚风险分布特征。鉴于纳入研究在疾病分期、干预形式和测量标准等方面异质性较大，本研究未进一步进行分层或亚组比较，相关问题在讨论与局限性部分予以说明。

2 结果 2.1 检索结果

通过7个数据库及2个临床试验注册平台共检索获得相关文献14 446篇，剔除重复文献7 874篇，剩余文献6 572篇；通过题目与摘要初筛，排除文献5 728篇，剩余文献844篇。进一步排除无法获取全文的文献436篇，进入全文复筛阶段的文献共408篇。严格按照纳入、排除标准进行二次筛选，最终排除不符合要求的文献共190篇（其中：研究对象合并其他严重疾病及并发症33篇、中医外治法为主要干预措施73篇、非RCT研究74篇、研究数据不全10篇），最终纳入符合要求的文献218篇。文献检索流程如图 1所示。

2.2 偏倚风险评价

纳入研究在随机序列产生方面尚可，但分配隐藏、盲法实施及其他偏倚维度报告不足。随机序列产生低偏倚154篇（70.64%）；分配隐藏低偏倚仅3篇（1.38%），不确定风险占92.66%；受试者盲法低偏倚3篇（1.38%）、高偏倚206篇（94.50%）；结果评价者盲法低偏倚59篇（27.06%），不确定风险占72.48%；其他偏倚高风险139篇（63.76%）。上述结果表明，偏倚高发环节主要集中于分配隐藏、受试者盲法、结果评价者盲法及其他偏倚维度。分配隐藏报告不足会影响随机分组实施过程的可判断性，进而削弱组间基线可比性和干预效应估计的可信度；受试者及评价者盲法不足对中医证候积分、症状体征、生活质量等主观结局影响更为明显，可能引入实施偏倚和测量偏倚，使疗效判断发生高估或低估。相较而言，血肌酐、尿蛋白、糖化血红蛋白等理化检测类结局受盲法影响相对较小，但其结果解释仍需结合随机化实施、结局预设和测量时点进行综合判断。总体来看，现有RCT在数据完整性和选择性报告维度表现相对较好，但关键方法学环节薄弱，主观结局和复合疗效评价的证据可信度仍需谨慎解读。见图 2。

2.3 纳入文献特征 2.3.1 样本量及发表时间

本研究共纳入2020—2024年发表的218篇中药治疗DN的RCT，所有受试对象均接受包含饮食运动指导、血糖管理、血压控制及血脂调节的常规基础治疗。文献发表时间分布如图 3所示。

2.3.2 中医证型

在纳入的218篇研究中，121篇（55.5%）明确提及具体证型，中医证型信息均按原文报告类型如实提取，原文未报告证型者记为“未明确”。证型分布呈现明显的集中性特征，以虚证为主要表现形式。其中，气阴两虚证出现频数最高，共63次（52.07%）；肝肾阴虚证次之，28次（23.14%）；脾肾气虚证8次（6.61%）；脾肾阳虚证5次（4.13%）；阴阳两虚证3次（2.48%）。血瘀证、湿浊内蕴证、水饮内停证出现频数相对较低。其余97篇未报告证型的研究，均按“未明确”分类统计，仅呈现明确提及证型的121篇研究相关数据。见表 1。

2.3.3 干预措施

纳入的218篇RCT研究均采用中医内治法作为主要干预措施，其中中成药应用最多，共136篇（62.39%）；中药汤剂76篇（34.86%）；中药丸剂6篇（2.75%）。中医治疗遵循益气养阴、健脾补肾、温阳滋阴的基本治法，同时兼顾活血化瘀、利水渗湿、化浊解毒等治法，体现了标本同治、补虚泻实、全程活血的治疗原则。见表 2。

纳入的218篇文献中，绝大多数研究（209篇，95.87%）采用中西医结合治疗模式，联合西药以控制血糖、血压、血脂为核心目标，同时注重减少尿蛋白、保护肾功能、延缓病情进展。联合使用的西药中，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂类药物使用频数最高，缬沙坦41次（19.62%）、贝那普利36次（17.22%）、氯沙坦29次（13.88%）；降糖药物中二甲双胍28次（13.40%）、达格列净21次（10.05%）、恩格列净16次（7.66%）使用较多；调脂药物以阿托伐他汀12次（5.74%）和瑞舒伐他汀6次（2.87%）为主。见表 3。

2.4 结局指标统计结果 2.4.1 结局指标分类与使用频数

本研究纳入的218项RCT共涉及88种评价结局，其中86种进入频数统计与列表展示（仅统计出现频数≥2次的指标），累计应用3 160次。依据《中医药临床试验核心指标集研制技术规范》^[5]，评价结局分为理化检测、中医症状/证候、症状体征、生活质量、安全性、远期预后和其他7类。总体上，理化检测类占绝对主导3 014次（95.38%），安全性类78次（2.47%），中医症状/证候类46次（1.46%），症状体征类和生活质量类各10次（0.32%），远期预后类仅2次（0.06%）。见表 4。

2.4.2 结局指标的测量工具

纳入的218项RCT中均报道临床疗效，其中18项RCT报道中医证候积分，其测量工具可单独使用或联合运用。见表 5。

2.4.3 指标组合使用情况

结果表明，纳入的218篇RCT中，116项研究采用2种指标联合，共涉及10种组合，其中理化检测类+中医症状/证候类组合应用占比最高（34.48%）；75项研究采用3种指标联合，共10种组合，以理化检测类+中医症状/证候类+症状体征类组合占比最高（29.33%）；23项研究采用4种指标联合，共10种组合，其中理化检测类+中医症状/证候类+症状体征类+生活质量类组合占比达39.13%，为该组合类型中最常用；3项研究采用5种指标联合，仅1项研究采用6种指标联合，具体为理化检测类+中医症状/证候类+症状体征类+生活质量类+安全性类+远期预后类。见表 6。

2.4.4 测量时点统计

本研究纳入的218项RCT中，结局指标测量时点缺乏统一规范，具体统计结果如下：从测量时点数量来看，167项（76.61%）研究仅设置单一测量时点，48项（14.22%）研究设置2个及以上动态测量时点，仅3项研究设置3个及以上连续动态测量时点以追踪疾病长期进展。具体测量时点统计情况见表 7。

3 讨论

本研究基于2020—2024年中药治疗DN的218项RCT，分析其偏倚风险、结局指标测量工具、指标组合及测量时点。结果表明，当前研究主要存在3类问题：一是随机化实施、分配隐藏、盲法和分层分析等方法学环节仍不充分；二是结局指标以短期理化检测为主，中医证候、生活质量、患者报告结局和远期预后结局不足；三是安全性报告比例偏低且内容深度有限。上述问题共同限制了中药治疗DN临床证据的可信度、解释力和可转化性。

3.1 方法学缺陷

随机化、盲法与分层分析不足。首先，主/次结局界定不足会削弱研究目的、样本量估算和统计分析之间的对应关系。CONSORT 2025要求随机试验在结果报告中明确主要结局，并说明其与研究目的、样本量估算及主要统计检验之间的对应关系^[12]；其解释与说明文件进一步指出，主/次结局界定不清易导致研究者选择性突出阳性结果，削弱结论可信度^[13]。本研究纳入的218项RCT多数仅罗列结局，未明确主/次界定，对病程长、异质性强的DN而言，会分散研究目标、导致结果解释失焦，增加选择性报告风险。后续研究应在方案设计阶段预先明确主要结局，合理控制次要结局数量，并同步说明主要统计分析方法。

其次，分配隐藏和盲法实施不足会直接影响部分结局指标的可信度。SPIRIT 2025强调，临床试验方案需预先明确主/次结局、测量时间点及分析策略^[14]，其解释文件还建议同步报告安全性监测、结局评定方法及偏倚控制措施^[15]。本研究显示，分配隐藏低偏倚比例仅为1.38%，受试者盲法高偏倚比例达94.50%，结果评价者盲法多为偏倚风险不确定。上述缺陷对中医证候积分、症状体征、生活质量等主观结局影响更为明显，可能因研究对象、研究者或评价者知晓分组信息而产生实施偏倚和测量偏倚。对于血肌酐、尿蛋白、糖化血红蛋白等理化检测类结局，盲法不足的直接影响相对较小，但分配隐藏报告不足仍会影响组间可比性判断。

再次，纳入研究在疾病分期、中医证型、干预形式、疗程和测量标准方面存在明显异质性。相关研究指出，中药治疗DN的RCT在研究设计和结局报告方面异质性较突出^[16-17]。从中医临床逻辑看，DN不同分期的证型和病机侧重存在差异，干预效果也可能受证型、病程和基础治疗方案影响^[18-19]。本研究未进一步开展分层或亚组比较，导致不同证型、不同干预形式下结局指标选择和疗效评价差异难以识别。后续研究需在方案阶段预设分层因素，统一关键结局定义和测量标准，减少因结局命名不一和测量方法不一致导致的证据解释困难^[20]。

3.2 结局指标缺陷

替代结局主导与患者重要结局不足。本研究显示，理化检测类结局累计应用3 014次，占全部结局应用的95.38%，其中肾功能、尿蛋白、血糖、血脂、炎症及氧化应激等短期或替代性指标占主导。SONG-CKD研究提出，慢性肾脏病试验的核心结局应覆盖肾功能、症状负担和生活参与等维度^[21]；后续工作坊报告进一步强调，结局选择应兼顾临床事件与患者感受^[22]。Hagood等^[23]对慢性肾脏病随机试验的横断面分析显示，核心结局集在现有研究中的采用仍然不足。与上述要求相比，本研究纳入的中药治疗DN RCT仍明显偏重实验室检测结果，对患者感知获益和长期疾病进展的覆盖不足。

中医特色结局设置不足主要表现为证型报告与结局评价脱节。纳入研究中仅121篇明确报告中医证型，仍有97篇未报告证型；明确采用中医证候积分的RCT仅18项，且测量工具并不统一。根据《中医药临床试验核心指标集研制技术规范》，中医药临床试验结局宜覆盖理化检测、中医症状/证候、症状体征、生活质量、安全性和远期预后等维度^[5]。然而，本研究中中医症状/证候类结局仅占1.46%，症状体征类和生活质量类各占0.32%，说明多数研究虽在干预端体现中医药特点，但评价端仍以现代生化指标为主。结合DN中西医结合诊疗指南中对证型、病机和治疗原则的阐述^[18]，未来研究应建立证型—病机—结局指标的对应关系，使不同证型对应相对稳定且可重复测量的证候和患者感受指标。

结局命名和测量标准不统一进一步削弱研究间可比性。DN领域常用尿蛋白、白蛋白尿和eGFR等指标具有疾病监测价值，但替代终点研究指出，生化指标与真实肾脏终点之间并非简单等同关系^[24]；近期Meta分析亦显示，将白蛋白尿变化直接等同于肾衰竭风险改变仍需审慎^[25]。本研究中eGFR仅出现35次，尿白蛋白/肌酐比值出现42次，远期预后类结局仅2次，说明现有研究对疾病进展、肾脏替代治疗、死亡等真实临床获益关注不足。以Tangshen Formula为代表的系统评价也指出，长期随访不足和结局定义不统一会限制证据外推^[26]。

生活质量和患者报告结局同样未受到充分重视。本研究中生活质量类指标仅出现10次，使用SF-36、DSQL等工具的研究数量有限，尚不能充分反映症状负担、生活参与和治疗体验等患者重要结局。其他中医干预领域已通过梳理RCT结局为核心指标集构建提供方法参照^[27]，肾脏病领域亦明确提出需将患者报告结局纳入试验设计与报告^[28]。因此，中药治疗DN研究在保留必要理化指标的基础上，还应加强中医证候、生活质量、症状负担、治疗满意度和远期预后等指标的规范化测量。

3.3 安全性缺陷

报告不足与长期风险信息缺乏。安全性评价不足是当前中药治疗DN的RCT的另一突出问题。本研究中仅78项RCT报告不良事件，占纳入研究总数的35.78%，且多数研究对不良事件发生时间、严重程度、处理措施、转归及其与干预措施的关联性描述不足。根据《药物临床试验质量管理规范（2020年版）》，临床试验应重视受试者安全保护和不良事件记录^[10]；SPIRIT 2025解释文件也强调应在方案中明确安全性监测和报告安排^[15]。对于DN这类慢性疾病，中药干预常与降糖、降压、调脂和肾脏保护药物联合使用，若安全性结局报告不足，将难以判断中药联合用药的真实风险。

既往中医药治疗DN的汇总分析、中药汤剂系统评价及解毒通络相关方药研究均显示，现有研究较多依赖短期生化指标评价疗效，安全性信息常受原始研究报告不足限制^[16-17，29]。中成药联合ACEI/ARB的网络Meta分析亦显示，安全性和经济学结局常因原始研究资料不充分而难以进行充分比较^[30]。上述情况与本研究结果一致，说明安全性不足是该领域临床评价体系中较为普遍的薄弱环节。

近年来，中医药治疗DN的机制研究已从炎症、氧化应激、纤维化扩展至肠道菌群等方向^[31]，相关方剂和中成药研究也持续增加^[32]。但机制研究进展不能替代临床安全性证据。后续研究应将安全性指标作为独立结局域进行预设，至少报告不良事件类型、发生例数、严重程度、发生时间、处理措施、转归及因果关系判断。同时结合中药长期调理和联合用药特点，增加随访时点，关注肝肾功能、电解质、低血糖、胃肠反应、过敏反应及停药事件等信息。

4 局限性与展望

本研究存在以下局限性：一是纳入范围有限，仅纳入2020—2024年公开发表的RCT及试验注册信息，未涵盖会议论文、学位论文等非期刊文献及未公开发表研究，此类文献可能包含阴性结果及证候相关数据，排除后可能产生选择性偏倚；二是研究方法存在局限，本研究主要采用描述性统计，未按DN分期、中医证型、干预类型和治疗疗程进一步分层，无法充分揭示不同证型与结局指标之间的对应关系；三是受原始研究质量影响，部分纳入研究未规范报告分配隐藏和盲法实施，中医证候积分、生活质量等主观结局易受测量偏倚影响，安全性评价也存在报告比例偏低和信息深度不足的问题。

针对上述局限性，结合中医药临床试验核心指标集构建需求^[5]，未来研究可从3个方面完善：1）方法学层面：应在方案阶段明确主/次结局、安全性结局、测量时点和统计分析策略，规范随机化实施、分配隐藏、盲法和结果评价流程，并根据DN分期、中医证型和干预类型预设分层分析；2）结局指标层面：应在保留必要理化检测指标的基础上，统一结局命名和测量标准，增加中医证候、生活质量、患者报告结局及远期预后指标，结合SONG-CKD相关研究要求构建兼顾疾病进展和患者感受的中医特色核心结局集^[21-22，33]；3）安全性层面：应细化不良事件类型、发生时间、严重程度、处理措施、转归及因果关系判断，结合中药长期用药和联合治疗特点加强随访，提高研究可靠性和证据转化价值。