中药安慰剂是临床试验中用于评估中药实际疗效的关键对照物，其核心作用在于通过模拟真实药物的外观、口感、气味等特性，排除患者心理预期对结果的干扰^[1]，因此安慰剂与试验药物的感官一致性直接关系到双盲试验的科学性和有效性^[2-3]。国家食品药品监督管理局2023年第41号文件《中药新药临床试验用药品的制备研究技术指导原则（试行）》提出建立中药安慰剂质量标准的要求^[4]。近年来中药新药的研发速度日益增长，以中药安慰剂作为对照的需求也逐渐增加，2025年第一季度，国家药品监督管理局药品审评中心公示登记的中药相关药物临床试验共计29个^[5]。如何提高中成药安慰剂与原药的相似性，建立中成药安慰剂质量标准，受到中药新药研发学者和临床研究者的密切关注。中药制剂组成复杂，其安慰剂既要实现感官特性的高度模拟，又要避免引入药理活性成分^[6]。因此，必须通过优化安慰剂设计来提升疗效判定的可信度，从而在临床试验中准确区分药物真实疗效与安慰剂效应。

在中药临床试验中，药物颜色是患者最直观的第一印象^[7]，因此安慰剂的颜色相似性直接影响患者对治疗的信任度，其与实际药物的颜色拟合是保障试验双盲效果的关键环节。由于中药制剂常含多味药材，其颜色呈现复杂性，导致安慰剂颜色模拟层面存在一定的挑战。传统制备多依赖人工经验调整辅料或色素配比，但存在主观偏差等问题。随着技术进步，颜色评价方法从主观视觉评估逐步发展为仪器客观检测，再到进一步结合人工智能的智能评价系统，在提升颜色一致性与制备效率的同时，也为中药安慰剂标准化提供了新路径^[8-10]。本文系统梳理近年来中药安慰剂颜色模拟及评价技术的进展，旨在为中药安慰剂研发的精准化与科学化提供理论支撑。

1 中药安慰剂的颜色视觉特点 1.1 颜色空间特点

颜色数字化表征是颜色拟合与评价的基础。常见的颜色空间包括RGB、CMYK、Lab和HSV等^[11-12]，它们各自以不同的方式描述和再现颜色。其中，RGB（红、绿、蓝）色彩空间基于颜色加色原理，通过三原色光的组合来表征颜色，因其与电子显像设备的光谱高度适配，广泛用于数字图像采集与计算机视觉分析^[13]。CMYK（青、品红、黄、黑）模型则采用减色混合原理，这种方式与物理介质的显色机制相契合，通过4色油墨叠加实现全彩印刷，在包装印刷领域具有独特价值^[14]。Lab模型突破设备依赖性的局限，基于人类视觉感知，以亮度轴（L*）、红绿轴（a*）、蓝黄轴（b*）构建三维坐标系，其色域范围可以覆盖人眼可见颜色范围的大部分，成为国际照明委员会（CIE）推荐的颜色量化标准体系^[15-16]。HSV（色相、饱和度、明度）模型基于人类的直觉色彩调节逻辑，通过解构色彩感知维度，以直观的参数调节为调色提供了便捷路径，在颜色交互设计领域展现出独特优势^[17]。常见的颜色空间见表 1。

通过理解这些颜色模型，可以更好地把握颜色的性质和相互关系，进而灵活地进行运用。在中药领域，RGB用于机器视觉采集制剂图像，Lab通过ΔE色差公式量化安慰剂与真实药物颜色差异，为质量控制提供客观标准^[18]。基于颜色空间的特点，陈仕妍^[19]利用Lab颜色模型对中药及其粉末进行数字化表征，构建了特征性颜色匹配模板，为中药信息化鉴别提供了参考方案。张三妹等^[20]将中药安慰剂溶液图像的Lab、RGB、HSV和CMYK共13个色度空间值进行了收集，该实验的结果表明色素浓度与色度空间值存在着复杂的非线性映射关系。合适的颜色空间能帮助研究者更精确地进行分类识别，为颜色数字化分析、色差计算和评价提供了技术支持，也为中药安慰剂的颜色拟合与评价提供了科学的方法和工具。

1.2 中药制剂的颜色视觉特点

中药制剂由于其物质组成的复杂，其颜色视觉也具有其特殊性。影响中药制剂色彩视觉感受的因素有多个方面，包括成分、制剂形式以及外观等。成分方面，中药制剂中因含有复杂的中药材原料，其颜色受药材颜色影响，往往呈现从黄、棕、红棕、深褐等颜色；制剂方面，中药制剂剂型包括多种形式，如颗粒、片剂、散剂、丸剂、液体等，制剂的质地对颜色也会产生相应的影响。制剂外观如颗粒剂的粒径分布、液体制剂的黏稠度等都会对其颜色产生影响。

笔者课题组在前期采购了50种市售的中成药颗粒，利用机器视觉采集了颗粒粉末图像，发现其粉末颜色呈现显著跨度。按照明度由浅到深的色系划分，可分为3个聚类簇，HCA分析图见图 1，浅色有25例，中间色系15例，深色10例。颜色的色系主要包括浅黄、黄棕、红棕、深褐等，图 2为4种中药颗粒的粉末可见光拍照图像。中药颗粒的颜色明暗跨度较大，依靠传统人工调色法实现大规模快速拟合存在效率瓶颈，因此利用聚类分析如HCA、PCA或K-均值算法等进行分类，建立基于色系分类的标准化拟合路径可能是一种较为准确高效的新思路。

1.3 中药安慰剂与中药制剂的关联

基于上述中药制剂的颜色特点，安慰剂也需根据目标制剂的特点进行模拟。成分层面，中药安慰剂以乳糖、淀粉、糊精等无色辅料作为主要基质，通过添加食用色素或少量原药实现仿真^[21-22]。在制剂方面，中药安慰剂与原药的剂型一致性是基本要求^[4]，其表面质地与光学特性需与原药匹配。在外观方面，安慰剂的形状和包装设计等都需要与实际药物保持高度一致。这些视觉元素直接影响受试者的治疗信任度，因此中药安慰剂与原药的颜色相似性是双盲试验的视觉信任基础。

2 中药安慰剂的颜色拟合制备技术 2.1 颜色拟合原料

中药安慰剂的颜色模拟需遵循安全性优先原则，其原料选择受法律法规与制剂特性的双重约束。目前中药安慰剂中常用的色素有焦糖色、巧克力棕、胭脂红、苋菜红、柠檬黄、日落黄、亮蓝、靛蓝等^[23-24]，其具体应用应尽量兼顾安全性、色度匹配度、物理化学特性。

颜色模拟原料从来源上一般可分为天然色素和合成色素^[25]，天然色素具有色泽自然、安全性高的优势，但易氧化降解，存在色泽不稳定、潜在药理活性等问题^[26]。合成色素成本低、稳定性好、颜色鲜艳且均一，但部分人工合成色素可能有着潜在的毒性，特别是偶氮类着色剂，如胭脂红、苋菜红，含偶氮键可能在人体内断裂代谢生成致癌突变原前体——芳香胺类化合物^[27]，因此须严格遵循《食品安全国家标准》限量要求以规避毒性风险。此外，色素的稳定性也需纳入考量范围，如β-胡萝卜素，含共轭双键结构，易发生光氧化降解^[28]，靛蓝在碱性条件下还原为隐色体钠盐靛白^[29]，焦糖色、日落黄易吸湿等^[8]。在制剂添加过程中，需根据溶液的pH值建立稳定性评估体系，筛选符合标准且兼具显色效果与稳定性的颜色拟合原料。

实际应用中，液态制剂常采用三基色（红、黄、蓝）混合调配法实现着色要求^[30]。三基色的选择更多地考虑了颜料的性质和混合效果，但在具体使用着色剂时，应尽量优先选用近似目标色的主色素，如棕褐色制剂选用焦糖色，辅以微量基色微调，而非单一依赖基础色组合。工艺优化层面，建议在制剂成型后期阶段添加色素，以减少高温灭菌或包衣工序对色泽稳定性的影响^[23]。综上，颜色拟合的原料涉及安全性、稳定性、颜色混合等多方面因素，通过精准调控这些因素，可为中药安慰剂颜色拟合提供稳定可靠的物质基础。

2.2 颜色拟合制备方法 2.2.1 传统颜色拟合制备方法

传统的中药安慰剂颜色模拟方法是通过人眼观察中药制剂的颜色，在此基础上，结合物料的溶解性和浑浊度，筛选药用辅料，并尝试不同种类色素的配比，最终确定色素加入量。这种手工调配的方法大多依靠经验丰富的实验人员，难以实现大批量和多品种中药安慰剂的颜色模拟^[24，31]。

2.2.2 现代颜色拟合制备技术

随着计算机技术的发展以及人工智能优势的显现，利用计算机辅助中药安慰剂的颜色模拟，成为中药安慰剂颜色模拟的一种新范式^[32-35]。目前已有一些相关尝试并取得了一定成果（见表 2）。计算机建模通过建立色素配比与色度参数的数学关系实现精准预测，樊丽姣等^[32-33]采用计算机配色技术拟合如意金黄散安慰剂，制备的中药安慰剂颜色与原药相似度较好，色差ΔE控制在2.40~3.00。此类技术的核心在于模型选择与参数优化，需根据制剂特性匹配色度空间。但如果中药制剂的颜色数据过于复杂，此时构建数学模型的拟合函数将变得更为复杂，反而增大安慰剂颜色的模拟预测难度。机器学习则通过算法自主挖掘复杂色度规律。基于机器学习构建的中药颗粒安慰剂配色模型，技术流程图如图 3所示。通过K-均值和随机森林等模型对323份模拟颗粒样本进行拟合，模型R2为0.924 9，安慰剂平均色差ΔE为2.773 4，为中药颗粒安慰剂提供了快速准确的颜色拟合方式^[34]。此外，改进的PSO-BP神经网络通过粒子群算法优化初始权重，利用135份着色样本数据进行拟合，拟合精度最高达到98.31%，芪葛颗粒等安慰剂平均ΔE达到2.56^[35]。还有WOA-BP模型通过鲸鱼算法优化网络参数，安慰剂验证实例ΔE均低于3.0^[20]。综合来看，利用现代计算机技术，尤其是智能模型，对中药安慰剂的颜色进行快速拟合已成为一种发展趋势。

2.3 颜色拟合制备的挑战与解决方案

总体来看，中药安慰剂的颜色拟合研究正朝着数字化、智能化发展，但目前仍存在一些问题，如稳定性控制与智能化工艺的不足。

在稳定性层面，色素的光热敏感性及制剂工艺波动易导致批次间色差。目前的中药安慰剂还没有形成标准化的生产流程和质量控制流程，导致产品的质量和稳定性难以保障。为此，应实施标准化生产流程及质量控制体系，执行存储稳定性测试，从而保证安慰剂在存储及应用过程中的色彩一致。

智能化技术应用方面，目前这一领域技术正在快速发展，但缺乏大规模的实际应用，现有生产流程仍存在人工依赖性瓶颈。虽然已有计算机技术能够实现颜色的拟合预测，但图像采集、图像识别和颜色提取分析等关键步骤，依然很大程度上依赖人工操作^[20]。可以利用机器视觉与图像处理算法结合，实现自动化识别图像并提取颜色数据^[36]。机器视觉可以通过高分辨率相机自动抓拍图像，提高采集效率，减少人为误差^[37]。图像处理算法则能够智能分析图像中的颜色特征，使颜色数据提取更加精准。图像处理技术在医疗诊断^[38]、安全监控、自动驾驶^[39]等多个领域均有应用，通过对捕获图像进行预处理，如去噪声、增强边缘、调整对比度等操作，结合深度学习，实现对图像自动分类和识别，提高颜色识别的精准度^[40-41]。此外，在生产过程中装配机器视觉和图像处理系统可以进行实时反馈，快速识别颜色偏差或其他异常，以确保最终产品的质量以及与目标制剂的一致性。自动化图像识别与颜色提取技术能显著增强配色数据库的效能，有助于在颜色调配上更加贴合实际需求，生产出更符合临床实用效果的安慰剂。

未来，应构建一套严谨科学、合理高效的标准化生产和质控流程，确保中药安慰剂生产的安全性和质量可控性。还可以提高自动化和智能化程度，探索构建基于人工智能的虚拟配色平台，开发多模态数据融合算法，建立并优化安慰剂拟合的自动化流程。用户可输入中药制剂的图像或颜色信息，平台自动依据算法给出相应的安慰剂配色模拟方案，联合智能化设备进行生产。这些技术革新将推动中药安慰剂制备从经验模式向标准化模式发展，为临床试验提供高可信度的对照样本。

3 中药安慰剂颜色的评价技术 3.1 颜色评价指标

中药安慰剂颜色评估是相似度评价中的一项重要评判特征，它直接关乎患者的主观接受度，需要综合运用多元指标。主要的颜色评价指标包括：色差、饱和度、明度和颜色均匀性^[42]。色差反映不同样品之间的颜色差异，显示安慰剂与原药的颜色偏离度；饱和度表征其鲜艳程度；明度量化了色彩的明暗度；均匀性评估制剂表面色度分布一致性，这些指标通过客观量化减小了主观感知偏差。

此外，不同剂型的中药安慰剂，颜色的评价指标也有所不同。固体制剂，如颗粒剂、散剂等，颜色的均匀性和饱和度等尤为重要，丸剂、口服液、糖浆、胶囊等药品还具有亮度特性；液体制剂则需检测透光度、浑浊度等方面的差异^[43]。因此，在进行颜色评价时，必须结合剂型的特性，灵活调整评价指标，以确保能够准确反映中药制剂的全部色彩特征。

3.2 颜色评价方法

中药安慰剂的颜色评价方法，包括传统的人工视觉感官评价和机器客观感官评价^[44-45]。

人工视觉感官评价是指通过评审专家或受试者的肉眼观测，对样品颜色进行主观评估，以获取人眼对颜色的直观印象。这种方法简单快捷、易于实施，但受到个人主观因素的影响较大，不同人员之间的主观评价差异也可能较大^[46]。《中成药安慰剂模拟效果评价规范》为中药安慰剂的人工打分的标准和流程提供了参考^[47]。在评估阶段，为确保不同评估者的描述精确度一致，建议采用比色卡作为统一的颜色描述工具，每一颜色都将对应一个明确的标准参考，确保不同人员对安慰剂颜色的评价准确性^[48]。

机器客观感官评价方法，一般是利用机器视觉或色差计等设备进行测定，提供量化的颜色数据，可以克服人工评价的主观性和不稳定性，形成客观准确的颜色评价体系。色差计通过测量从物品表面反射的光，分析光的波长和强度来确定颜色，进而便于计算颜色的差异^[49]。机器视觉技术通过数字图像的处理和分析，提取视觉特征参数，并将它们转化为可量化的数据结果^[50]。在评价颜色相似度时，除了常用的Lab值外，还可以考虑使用RGB颜色、HSV颜色和灰度值等参数进行多维评价^[51-53]。通过分析不同颜色空间下的视觉特征参数，能够更全面准确地评价中药安慰剂的颜色相似度。

综合人工感官和机器智能的评价方法，两者协同构建中药安慰剂全维度评价体系，有助于打通主客观评价的壁垒，使临床试验的盲法设计同时满足感官可信度与色度量化验证的双重要求。

3.3 颜色评价技术的问题与发展趋势

尽管目前的中药颜色评价技术已经取得了一定的进展，但仍面临一些问题和挑战，如不同光源与观察条件下颜色评价的一致性不足，以及缺乏色差评价的行业共识。色差值ΔE常用来衡量物品之间的颜色差异度，在纺织、喷墨打印等领域均已有相应的等级标准，然而中药安慰剂颜色评价仍处于起步阶段，还未形成普遍共识的标准。在中药安慰剂领域有研究者认为ΔE在0~0.5是微小色差；0.5~1.5小色差；1.5~3较小色差；3~6较大色差^[35]，也有研究者认为ΔE < 0.2色差不可见；0.2~1.0色差刚可察觉；1.0~3.0色差有轻微差别；3.0~6.0有明显差别；ΔE > 6.0颜色差别度大^[20]。因此需要建立科学统一的中药安慰剂的颜色评判标准，以减少因标准不同导致的差异。基于笔者课题组现有研究，笔者建议中药安慰剂颜色相似性评价的合格标准为ΔE < 6。具体而言，ΔE < 3为较小的差异，肉眼通常难以分辨；3 < ΔE < 6为略微可察觉的差异，但仍属于可接受范围；6 < ΔE < 9是相当明显的差异；9 < ΔE则是极为明显的差异^[34]。未来随着安慰剂试验案例积累数量增多，将致力于构建中药安慰剂颜色的标准化评价框架，为后续研究提供参考标准。此外，色差阈值标准化可以促进行业内部的合作与交流，为企业提供生产层面的指导，推动整个中药安慰剂领域的规范化发展。

在技术不断发展的背景下，未来的颜色评价技术或许将呈现出以下几个趋势：

更高精度颜色的测量技术和更多维度颜色评价体系。借助科技的不断进步，新型色彩测量设备有望实现更高精度与更宽泛的测量范畴。如光纤光谱仪的应用，可以提供更精确的颜色数据^[54]，有助于提高安慰剂颜色拟合的准确度。同时，颜色评价体系除色差、饱和度等传统参数外，或许还可以引入情感反应、心理学因素等多维度指标。总之，借力于科技创新与评价机制的优化，未来在中药安慰剂色泽的评估中，将展现出更为科学、精确及高效率的特性。

4 总结与展望

中药安慰剂颜色拟合正经历从经验试错到智能预测的技术革新。可以通过原料质量管控、智能算法优化、科学评价标准体系构建等方式，助力解决安慰剂色度一致性的难题。基于文献调研和现有技术的发展，本文提出了一种中药安慰剂颜色拟合的思路和操作流程，如图 4所示。首先从目标中药制剂的图像中提取颜色信息，随后，将提取的颜色信息输入该剂型对应的配色预测模型，输出与目标中药制剂相匹配的安慰剂配色方案，根据配色方案制备安慰剂，并采集制备的安慰剂颜色数据，最后与原药进行机器感官模拟评价和人工打分评价，确保其在实际应用中的颜色相似度。

未来，随着新技术的发展及其实际运用的扩大，有望实现全自动化拟合制备及颜色色差评价，以进一步提升中药安慰剂颜色拟合准确性和效率。此外，数字孪生技术也为研究者提供了一条创新的应用路径，通过建立物理实体的虚拟化数字化模型来模拟实际物理系统，达到对实体的检测、预测和优化^[55-56]。这项技术未来或许在中药安慰剂的制备领域能够有所应用，为中药安慰剂的制备与评价提供新的方法。将来还应重点推进多维度评价体系构建，并建立统一的行业标准，引入第三方评价机制，保证盲法实施的有效性与疗效评价的客观性。

综上所述，中药安慰剂颜色拟合与评价技术正处于发展阶段，随着技术的持续发展与普及，未来的中药安慰剂将向制备智能化、评价标准化的方向继续迈进，保障双盲试验设计的科学严谨性，为中药安慰剂现代化提供坚实的技术支持。