现代临床研究遵循随机、重复、盲法、对照的原则^[1]，而安慰剂与受试药的感官一致性是保障双盲试验科学性的关键^[2-3]。国家药品监督管理局药品审评中心关于发布《中药新药临床试验用药品的制备研究技术指导原则（试行）》的通告（2023年第41号）中明确指出中药新药临床试验用药品应满足试验的盲法要求^[4]。中药安慰剂的相似性直接影响临床试验的有效性和可靠性，因此其质量控制和评价至关重要^[5]。中药复方制剂因物质组成复杂、气味和口感等感官属性特殊，其安慰剂制备面临多重挑战^[6]。其一，传统制备多由人工调配，依赖主观经验，效率低且量化困难^[7]；其二，中药复方组成复杂，而安慰剂辅料选择有限，添加5%~10%的原药可能干扰临床疗效的客观评估^[8]；其三，中药安慰剂的质控及评价体系尚未形成统一标准。这些问题共同制约着中药安慰剂的标准化制备与临床应用。

益气清肺颗粒源于张伯礼院士及团队研发的清金益气方，其组方包含人参、麦冬、五味子等16味中药，具有益气养阴、健脾和中、清热祛湿之效，适用于疫病后短期症状，气阴两虚、脾虚失运、余邪未尽证^[9-10]，该品种于2025年1月5日获批上市。益气清肺颗粒由于药材气味多元、口感复杂，传统人工制备安慰剂存在主观误差风险。因此，本研究以益气清肺颗粒为对象，基于机器智能感官技术，通过机器视觉解析颜色参数，构建颜色拟合模型，结合电子舌、GC-MS、电子鼻等技术量化味觉与嗅觉特征，探索中药安慰剂制备与评价的新路径，为提升盲法试验可靠性提供技术参考。

1 仪器与试药

千分之一天平（梅特勒托利多），万分之一天平（赛多利斯科学仪器），超声波清洗仪（天津奥特塞恩斯仪器有限公司），超高速离心机（德国sigma公司），鼓风干燥箱（Thermo ZY201812009），MVCL042-90GC工业相机（海康威视），TRACE1300-ISQ7000气质联用仪（赛默飞世尔科技有限公司），SA-402B电子舌（日本INSENT公司），PEN3电子鼻（德国AIRSENSE公司），干法制粒机GL2-25（江苏张家港市开创机械制造有限公司）。

益气清肺颗粒（原清金益气颗粒，华润三九医药股份有限公司，2210001S，2206004SY），乳糖（镇江市康富生物工程有限公司），糊精（安徽山河药用辅料股份有限公司），焦糖色（上海爱普食品工业有限公司），柠檬黄、胭脂红、靛蓝（上海染料研究有限公司），蔗糖八乙酸酯（南京高溯生物科技有限公司），无水柠檬酸（河南万邦化工科技有限公司），啤酒花提取物（陕西君康达生物科技有限公司），中草药香精、人参香精、柴胡香精（深圳市晨馨香精香料有限公司）。

2 方法与结果 2.1 益气清肺颗粒处方确定 2.1.1 益气清肺颗粒填充剂筛选

为模拟益气清肺颗粒物理特性，选择乳糖与糊精作为填充剂。将两者按质量比2∶1至7∶1梯度混合，采用等量递增法配制均匀粉末。通过溶解实验对比混合溶液与原药液浊度，确定乳糖-糊精质量比4∶1时浑浊度最接近，最终以该比例混合制得基质辅料。

2.1.2 益气清肺颗粒安慰剂颜色拟合

将5 g益气清肺颗粒加入研钵中研磨，5号药典筛。将粉末置于圆形容器内，于工业线阵扫描相机下采集图像。通过图像处理算法提取容器区域坐标，截取感兴趣区域（ROI），计算其平均颜色值并生成颜色数据文件。可见光拍照图像见图 1，益气清肺颗粒粉末的平均颜色值RGB数据为R值155，G值139，B值103。

笔者课题组基于前期工作基础^[11]，构建了中药颗粒的颜色拟合模型，根据益气清肺颗粒RGB值代入颜色拟合模型，即得安慰剂颜色模拟配比方案。

2.1.3 益气清肺颗粒安慰剂味道拟合

将益气清肺颗粒配制成母液（10.00 g/100 mL），逐级等比稀释（Q1-Q6）形成梯度浓度（0.312 5、0.625、1.25、2.50、5.00、10.00 g/100 mL），离心后取上清液作为电子舌检测样品。采用SA402B型电子舌系统，通过CA0、C00、AE1及GL1传感器检测酸、苦、涩、甜味及其回味。样品检测前执行标准清洗程序，测量时取第30秒稳定数据，重复4次循环测量后剔除初始循环值，利用软件进行数据校正与味觉值转换。

益气清肺颗粒的电子舌检测结果如表 1所示，雷达图如图 2所示。益气清肺颗粒的味觉特征以苦味、涩味及其回味为主导，其中苦味强度显著高于其他味觉属性，而酸味与甜味响应微弱。因此苦味涩味是构成其味觉辨识的核心特征。

基于前期工作构建味觉矫味剂数据库，选择无水柠檬酸、啤酒花提取物及蔗糖八乙酸酯添加至基质辅料，经人工口尝与电子舌验证，此味觉矫味剂制备的安慰剂颗粒味觉感受与益气清肺颗粒较为相似。

2.1.4 益气清肺颗粒安慰剂气味拟合

取益气清肺颗粒粉末1.0 g，置于顶空样品瓶（20 mL）中，孵化条件100 ℃，20 min。采用Thermo TG-5MS毛细管柱（30 m×0.25 mm×0.25 µm），载气为高纯氦气（流速1.000 mL/min），进样口温度140 ℃，分流比20︰1，进样量1 mL。程序升温：初始50 ℃，以2 ℃/min升至110 ℃，保持2 min，后以3 ℃/min升至200 ℃，最终以9 ℃/min升至240 ℃。质谱参数：EI离子源280 ℃，传输线250 ℃，质量扫描范围m/z 30~550。

益气清肺颗粒经HS-GC-MS检测获得的总离子流图如图 3所示，通过NIST20L数据库检索，成分信息见表 2。通过风味化合物数据库检索挥发性成分的气味描述。

益气清肺颗粒的原药组成包括，人参、麦冬、五味子、清半夏、柴胡、玄参等。基于药典气味分析，选定人参、柴胡等气味特殊的药味作为关键气味模拟靶点。采用柴胡香精和人参香精等作为气味拟合材料，经人工嗅闻与HS-GC-MS验证，此方案制备的安慰剂颗粒气味感受与益气清肺颗粒较为相似。

2.2 益气清肺颗粒安慰剂干法制粒及理化性质检测 2.2.1 益气清肺颗粒安慰剂干法制粒

将矫味剂、矫色剂与填充剂混合，制软材后过筛制粒，经干燥、粉碎，加入香精混匀。物料经干法制粒成型，过筛整粒。整体制备流程如图 4所示。

2.2.2 益气清肺颗粒安慰剂制粒物理特性检测

依据《中华人民共和国药典》颗粒剂标准，对益气清肺颗粒安慰剂进行关键质控检测。益气清肺颗粒和安慰剂图片见图 5和图 6。粒度：未通过1号筛与通过5号筛的总和≤15%；水分：快速水分测定法（105 ℃恒重）检测干燥失重，限值≤8.0%；溶化性：取10 g颗粒加入200 mL热水搅拌5 min，需完全溶化或轻微浑浊。检测结果显示，安慰剂颗粒得率86.7%，水分含量2.10%，溶化性符合药典规定，所有指标均达到质量控制要求。

2.3 益气清肺颗粒安慰剂相似度评价 2.3.1 益气清肺颗粒安慰剂相似度机器评价方法

机器视觉评价：取益气清肺颗粒和安慰剂进行图像采集，并提取颜色参数，比较两者的色差ΔE和颜色相似度（COS值）^[12-13]，COS趋近1表明感官高度一致^[14]。

电子舌评价：分别称取益气清肺颗粒及其安慰剂，配制成相同质量浓度进行电子舌检测，根据传感器响应数据计算平均值，绘制雷达图并计算分析味觉相似度（COS值）。电子鼻评价：分别称取益气清肺颗粒和安慰剂各5 g，超声溶解后纯水定容至100 mL，取10 mL密封于样品瓶。电子鼻参数：进样流量400 mL/min；分析时间60 s，重复测定3次。根据传感器响应数据计算平均值，绘制雷达图并分析气味相似度（COS值）。

2.3.2 益气清肺颗粒安慰剂相似度机器评价结果

益气清肺颗粒及安慰剂颗粒粉末见图 7，颜色信息如表 3所示。结果表明，安慰剂和原药的色差ΔE为2.236 1，COS相似度0.999 9，表明两者在可见光下颜色特征高度一致，客观验证了安慰剂对原药颜色的准确模拟。电子舌检测结果见表 4，雷达图见图 8。益气清肺颗粒与安慰剂的味觉特征高度相似，安慰剂甜味、苦味稍高，涩味稍低，两者整体响应强度接近，相似度COS值达0.931 6，客观评价味觉特征较为一致。电子鼻检测结果见表 5，雷达图见图 9。益气清肺颗粒与安慰剂的气味特征高度一致，传感器响应强度差异微小，相似度COS值达0.999 3，客观验证了安慰剂气味模拟效果较好。

3 讨论

本研究采用机器感官技术系统分析了益气清肺颗粒的感官特性，成功实现了安慰剂的精准仿制。结果显示，安慰剂与益气清肺颗粒机器客观评价色差ΔE为2.236 1，颜色相似度0.999 9，电子舌相似度为0.931 6，电子鼻相似度为0.999 3，整体表现出良好的感官相似性。安慰剂在感官特性上与原药高度一致，有效地模拟了原药的感官体验，为临床盲法试验提供了物质基础和技术手段。

在颜色模拟方面，基于机器视觉的拟合模型突破了传统目视比色的主观局限；在气味方面，电子鼻通过气味轮廓分析实现了中药复杂气味的量化；在味道层面，电子舌基于苦、甜、酸、涩、回苦和回涩6种基本味觉的测定，为中药的感官标准化提供了技术支持^[15]。值得注意的是，当前安慰剂味道的相似度与颜色相似度相比偏低，主要是由于苦味添加剂种类较少，且味觉感受之间存在较为复杂的相互影响关系，在不添加原药的情况下，想要完全模拟出“药味”还存在一定挑战。因此，未来可以进一步开发更多适合用于中药安慰剂模拟的添加剂，以提升模拟效果和相似度。

随着人工智能^[16]和感官模拟技术的应用，在中药安慰剂制备研究层面，可以建立中药味觉数据库及中药气味指纹图谱库^[17]，借助人工智能模型，开发智能化的制剂参数调控系统，构建安慰剂质控的标准化流程，进一步提升安慰剂模拟的客观准确性和质量稳定性。此外，通过智能感官技术获取量化感官参数指标，结合人工感官评价形成互补验证，有助于确保评价结果的科学性和可靠性。通过技术创新，有望实现中药安慰剂全流程智能化拟合制备，构建科学评价体系，从而提升临床试验可信度，为中药安慰剂标准化研究提供更完善的技术支持。

4 结论

本研究利用机器感官技术成功制备了与益气清肺颗粒高度相似的安慰剂，为益气清肺颗粒提供符合盲法要求的对照样本，也为同类中药复方制剂的安慰剂研究提供了可复制的技术框架，为中药安慰剂制备及评价提供了参考。