2026, Vol. 43文章信息
- 王军浩, 冯锐, 李永章, 等.
- WANG Junhao, FENG Rui, LI Yongzhang, et al.
- 基于Raf/MEK/ERK通路探讨白芍总苷对肾结石大鼠肾纤维化的影响
- Effects of total glucosides of paeony on renal fibrosis in rats with kidney stones based on Raf/MEK/ERK pathway
- 天津中医药, 2026, 43(10): 1308-1314
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2026, 43(10): 1308-1314
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2026.10.12
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文章历史
- 收稿日期: 2026-05-08
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肾结石（KS）是一种常见的肾脏疾病，由于生活方式、饮食等原因，其全球患病率呈上升趋势，草酸钙（CaOx）结石是最常见的类型，约占KS病例的70%~80%[1]。CaOx晶体可附着在肾小管上皮细胞上，并在肾小管上皮细胞受损时逐渐发展成KS[2]。此外CaOx晶体的沉积会损害周围的细胞和组织，引发炎症反应，最终导致慢性肾病和肾纤维化[3]。因此，探讨KS患者肾纤维化的分子机制具有重要意义。纤维肉瘤蛋白（Raf）/丝裂原活化的细胞外信号调节激酶（MEK）/细胞外信号调节激酶（ERK）是细胞通讯的重要途径，可以将细胞表面的信号传导至细胞核，以介导基因表达、细胞周期进程和细胞凋亡，研究表明Raf/MEK/ERK通路的激活与糖尿病肾病的疾病进展和肾纤维化相关[4]。目前，KS的治疗主要依赖于手术疗法或体外冲击波碎石术，这种方法能够有效地清除结石，但也会带来一些并发症和复发情况[5]。因此，寻找一种能够预防和治疗KS的药物或天然化合物是一个重要的研究课题。芍药作为传统常用中药，其提取物及有效成分已被证实具有多种药理作用，在肾脏疾病治疗中展现出良好潜力。白芍水提物可通过抑制KS大鼠肾组织纤维化进程，同时增强排石效果，改善大鼠肾功能[6]。而白芍总苷（TGP）是一种从芍药干燥根中提取的活性成分，可减轻糖尿病肾病小鼠的肾纤维化并改善其肾功能[7]。然而，基于Raf/MEK/ERK通路，TGP对KS大鼠肾纤维化的影响尚不清晰。因此，本研究探讨TGP对KS大鼠的作用和分子机制，以提高KS的临床治疗效能。
1 材料与方法 1.1 实验动物成年雄性SD大鼠，体质量250~300 g，由赛业（固安）生物科技有限公司提供，生产许可证号：SCXK（冀）2021-003。动物在恒温（24± 1）℃条件下，按照12∶12 h的光照周期在标准笼中饲养，并给予标准饲料饲养。经赛业（固安）生物科技有限公司动物委员会批准（批号：2025-02097）。
1.2 主要试剂与仪器TGP（国药准字H20055058，宁波立华制药有限公司）；Raf/MEK/ERK通路激活剂2-[（2-苯乙基）硫代]烟酸（ML-099，货号：XY-15176，上海谱析生物公司）；白细胞介素（IL）-6、IL-1β ELISA试剂盒（货号：27197、27193，深圳市科润达生物公司）；马松（Masson）染色试剂盒（货号：BP-DL021，杭州昊鑫生物公司）；冯库萨（Von-Kossa）染色（货号：BES22082KB，上海博尔森生物公司）；转化生长因子-β1（TGF-β1）、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、HRP、β-actin、p-Raf、Raf、p-MEK、MEK、p-ERK、ERK（货号：ab215715、ab124964、ab205718、ab179467、ab173539、ab137435、ab96379、ab32091、ab201015、ab184699，英国Abcam公司）；倒置显微镜（型号：CKX-BYR-E，广州市莱特光电技术公司）；全自动生化分析仪（型号：AutoChem B861，郑州安图生物公司）。
1.3 实验方法 1.3.1 KS动物建模、分组和给药大鼠通过饮用含1%乙二醇和2%氯化铵的溶液（每日两次，每次1 mL）为期两周构建CaOx型KS模型，另选择18只饮用等量生理盐水大鼠为Ctrl组，模型成功的标志包括大鼠出现精神萎靡、毛发枯黄以及爪部屈曲等特征[8]。
将建模成功的大鼠分为KS组、TGP低剂量（L-TGP）组、TGP高剂量（H-TGP）组（灌胃100、200 mg/kg的TGP[9]），TGP+ML-099组（灌胃200 mg/kg的TGP+腹腔注射11.7 mg/kg ML-099[10]）。每组18只，对照（Ctrl）组和KS组灌胃和腹腔注射等量生理盐水，每日1次，连续给药28 d。
1.3.2 肾功能检测给药结束后，收集大鼠24 h尿液，采用全自动尿液分析仪检测24 h尿蛋白含量；麻醉大鼠收集大鼠腹主动脉血，以3 500 r/min（离心半径10 cm）离心10 min取上清，采用全自动生化分析仪检测尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平。
1.3.3 ELISA试剂盒检测KS大鼠血清中IL-6、IL-1β的水平将IL-6、IL-1β标准品和大鼠血清样本分别加入96孔板中，按说明书孵育后，在酶标仪450 nm处测定吸光度，绘制标准曲线计算血清中IL-6、IL-1β的水平。
1.3.4 Von-Kossa染色观察肾组织内的病理性钙沉积麻醉处死大鼠收集肾组织，在4%的多聚甲醛中于4 ℃下固定24 h，用石蜡包埋并切成4 µm的切片，进行脱蜡水化处理后，置于紫外线灯下照射30 min，随后采用Von Kossa染液进行孵育，并以苏木精进行复染。于显微镜下依据形态特征进行结晶沉积评分，标准如下：0分为无结晶；1分为散在结晶；2分为多发但不成片结晶；3分为成片但互不连接的结晶；4分为成片且相互连接的结晶；5分为广泛成片结晶。
1.3.5 苏木精-伊红（HE）染色和Masson染色检测肾组织病理学取上述肾组织石蜡片，在二甲苯中脱蜡（每次15 min，共3次），然后在梯度乙醇溶液中脱水（每次5 min，共5次），冲洗后分别加入HE染液和Masson染液进行染色，在显微镜下观察。通过Image J软件计算Masson染色的胶原容积分数（CVF）=蓝色胶原纤维着色面积占视野面积的百分比。
1.3.6 免疫组化检测肾组织中TGF-β1、α-SMA的水平将上述肾脏组织切片浸入EDTA缓冲液中孵育1 min，在37 ℃下用3% H2O2溶液孵育25 min，并在有光照保护的情况下用磷酸盐缓冲溶液（PBS）清洗3次，再用5% BSA阻断30 min，将切片在4 ℃下与TGF-β1（1∶500）、α-SMA（1∶1 000）一抗孵育过夜，次日再用二抗（1∶2 000）处理1 h，用苏木精对细胞核进行复染，经过脱水处理后，将切片封存，并通过显微镜观察。
1.3.7 Western blot检测肾组织中Raf/MEK/ERK通路蛋白的表达肾组织样品的总蛋白采用RIPA缓冲液提取，通过SDS-PAGE分离，随后转移到PVDF膜上，阻断膜、清洗并与β-actin（1∶5 000）、p-Raf（1∶1 000）、Raf（1∶500）、p-MEK（1∶1 000）、MEK（1∶ 1 000）、p-ERK（1∶1 000）、ERK（1∶10 000）、HRP一抗孵育过夜，冲洗后用二抗（1∶2 000）孵育1 h，使用红外成像系统对蛋白质条带进行可视化，利用Image J软件量化蛋白条带的强度。
1.4 统计分析采用SPSS 26.0软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间的比较用单因素方差分析，SNK-q检验用于两组间的比较，P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 TGP对KS大鼠肾功能的影响KS组BUN、Scr、24 h尿蛋白高于Ctrl组（P＜0.05），L-TGP、H-TGP组BUN、Scr、24 h尿蛋白低于KS组（P＜0.05）；TGP+ML-099组BUN、Scr、24 h尿蛋白高于H-TGP组（P＜0.05）。见表 1。
| 组别 | 动物数 | BUN (mmol/L) | Scr (μmol/L) | 24 h尿蛋白(mg) |
| Ctrl组 | 18 | 6.13±1.03 | 45.29±5.72 | 23.25±4.24 |
| KS组 | 18 | 15.27±1.94* | 98.32±9.97* | 78.19±7.96* |
| L-TGP组 | 18 | 11.34±1.57# | 73.15±8.34# | 57.46±6.26# |
| H-TGP组 | 18 | 7.25±1.24#△ | 51.07±6.29#△ | 31.04±4.89#△ |
| TGP+ML-099组 | 18 | 13.56±1.72▲ | 86.24±9.15▲ | 61.72±7.34▲ |
| 注：与Ctrl组比较，*P＜0.05；与KS组比较，#P＜0.05；与L-TGP组比较 △P＜0.05；与H-TGP组比较，▲P＜0.05。 | ||||
KS组IL-6、IL-1β高于Ctrl组（P＜0.05），L-TGP、H-TGP组IL-6、IL-1β低于KS组（P＜0.05）；TGP+ML-099组IL-6、IL-1β高于H-TGP组（P < 0.05）。见表 2。
| pg/mg | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | 动物数 | IL-6 | IL-1β | ||||||||||||||||||||||||||
| Ctrl组 | 18 | 8.31±2.07 | 43.59±5.97 | ||||||||||||||||||||||||||
| KS组 | 18 | 35.92±3.72* | 98.74±9.97* | ||||||||||||||||||||||||||
| L-TGP组 | 18 | 26.37±3.02# | 75.32±8.32# | ||||||||||||||||||||||||||
| H-TGP组 | 18 | 11.49±2.34#△ | 51.18±6.15#△ | ||||||||||||||||||||||||||
| TGP+ML-099组 | 18 | 31.05±3.46▲ | 82.63±9.05▲ | ||||||||||||||||||||||||||
| 注：与Ctrl组比较，*P＜0.05；与KS组比较，#P＜0.05；与L-TGP组比较，△P＜0.05；与H-TGP组比较，▲P＜0.05。 | |||||||||||||||||||||||||||||
Ctrl组肾组织未见明显的CaOx结晶体；KS组肾组织可见大量CaOx结晶体，CaOx结晶评分升高（P＜0.05）；L-TGP、H-TGP组CaOx结晶体依次减少，CaOx结晶评分降低（P＜0.05）；TGP+ML-099组CaOx结晶体增多，CaOx结晶评分升高（P＜0.05）。见图 1、表 3。
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| 注：黑色箭头表示CaOx结晶体。 图 1 Von-Kossa染色观察肾组织内病理性钙沉积（×400） Fig. 1 Von-Kossa staining for observing pathological calcium deposits within renal tissue (×400) |
| 分 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | 动物数 | CaOx结晶评分 | |||||||||||||||||||||||||||
| Ctrl组 | 18 | 0.37±0.19 | |||||||||||||||||||||||||||
| KS组 | 18 | 4.15±0.53* | |||||||||||||||||||||||||||
| L-TGP组 | 18 | 2.96±0.34# | |||||||||||||||||||||||||||
| H-TGP组 | 18 | 0.98±0.28#△ | |||||||||||||||||||||||||||
| TGP+ML-099组 | 18 | 3.73±0.42▲ | |||||||||||||||||||||||||||
| 注：与Ctrl组比较，*P＜0.05；与KS组比较，#P＜0.05；与L-TGP组比较 △P＜0.05；与H-TGP组比较，▲P＜0.05。 | |||||||||||||||||||||||||||||
HE染色：Ctrl组肾组织结构完整，KS组肾组织结构混杂，肾小管扩张或变形，可见明显炎性细胞浸润；L-TGP、H-TGP组肾组织病理损伤依次改善；TGP+ ML-099组肾组织损伤进一步加重。见图 2。
|
| 注：橙色箭头表示肾小管扩张；黑色箭头表示胶原纤维沉积。 图 2 HE和Masson染色检测肾组织病理学（×400） Fig. 2 HE and Masson staining for detecting the histopathology of renal tissue (×400) |
Masson染色：Ctrl组肾组织未见明显的胶原纤维；KS组肾间质区及肾小球、肾小管胶原纤维沉积明显，CVF升高（P＜0.05）；L-TGP、H-TGP组胶原沉积依次减少，CVF降低（P < 0.05）；TGP+ML-099组胶原沉积进一步增多，CVF升高（P＜0.05）。见图 2、表 4。
| % | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | 动物数 | CVF | |||||||||||||||||||||||||||
| Ctrl组 | 18 | 2.73±0.31 | |||||||||||||||||||||||||||
| KS组 | 18 | 38.15±3.96* | |||||||||||||||||||||||||||
| L-TGP组 | 18 | 27.36±3.06# | |||||||||||||||||||||||||||
| H-TGP组 | 18 | 13.24±2.83#△ | |||||||||||||||||||||||||||
| TGP+ML-099组 | 18 | 33.51±3.58▲ | |||||||||||||||||||||||||||
| 注：与Ctrl组比较，*P＜0.05；与KS组比较，#P＜0.05；与L-TGP组比较，△P＜0.05；与H-TGP组比较，▲P＜0.05。 | |||||||||||||||||||||||||||||
KS组TGF-β1、α-SMA阳性率高于Ctrl组（P＜0.05），L-TGP、H-TGP组TGF-β1、α-SMA阳性率低于KS组（P＜0.05）；TGP+ML-099组TGF-β1、α-SMA阳性率高于H-TGP组（P＜0.05）。见图 3、表 5。
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| 注：黑色箭头表示阳性表达。 图 3 免疫组化检测肾组织中TGF-β1、α-SMA的水平（×400） Fig. 3 Immunohistochemical detection of the levels of TGF-β1 and α-SMA in renal tissue (×400) |
| % | |||||||||||||||||||||||||||||
| 组别 | 动物数 | TGF-β1阳性率 | α-SMA阳性率 | ||||||||||||||||||||||||||
| Ctrl组 | 18 | 23.59±5.03 | 36.24±6.35 | ||||||||||||||||||||||||||
| KS组 | 18 | 68.73±6.91* | 82.36±8.63* | ||||||||||||||||||||||||||
| L-TGP组 | 18 | 44.25±5.73# | 61.35±7.23# | ||||||||||||||||||||||||||
| H-TGP组 | 18 | 29.59±5.42#△ | 43.28±6.94#△ | ||||||||||||||||||||||||||
| TGP+ML-099组 | 18 | 53.82±6.52▲ | 70.19±8.11▲ | ||||||||||||||||||||||||||
| 注：与Ctrl组比较，*P＜0.05；与KS组比较，#P＜0.05；与L-TGP组比较，△P＜0.05；与H-TGP组比较，▲P＜0.05。 | |||||||||||||||||||||||||||||
KS组p-Raf/Raf、p-MEK/MEK、p-ERK/ERK蛋白表达高于Ctrl组（P＜0.05）；L-TGP、H-TGP组p-Raf/Raf、p-MEK/MEK、p-ERK/ERK蛋白表达低于KS组（P＜0.05）；TGP+ML-099组p-Raf/Raf、p-MEK/MEK、p-ERK/ERK蛋白表达高于H-TGP组（P＜0.05）。见图 4、表 6。
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| 图 4 Western blot检测肾组织中Raf/MEK/ERK通路蛋白的表达 Fig. 4 Western blot analysis of the expression of Raf/MEK/ERK pathway proteins in renal tissue |
| 组别 | 动物数 | p-Raf/Raf | p-MEK/MEK | p-ERK/ERK |
| Ctrl组 | 18 | 0.39±0.06 | 0.52±0.09 | 0.22±0.07 |
| KS组 | 18 | 0.98±0.11* | 1.34±0.14* | 0.78±0.11* |
| L-TGP组 | 18 | 0.69±0.09# | 0.97±0.12# | 0.56±0.09# |
| H-TGP组 | 18 | 0.42±0.07#△ | 0.58±0.10#△ | 0.31±0.08#△ |
| TGP+ML-099组 | 18 | 0.76±0.10▲ | 1.16±0.12▲ | 0.65±010▲ |
| 注：与Ctrl组比较，*P＜0.05；与KS组比较，#P＜0.05；与L-TGP组比较△P＜0.05；与H-TGP组比较，▲P＜0.05。 | ||||
KS是全球最常见的泌尿系统疾病之一，在中国成年人中，KS的患病率为5.8%，复发率为50%，终生患病率为15.5%[11]。CaOx是KS的主要成分，研究表明，患有CaOx结石的35%患者伴有肾损伤，29%患者伴有慢性肾病，如肾纤维化。此外，CaOx晶体引起的大多数肾损伤难以完全修复，从而存在发展为肾纤维化的风险[1，12]。抑制肾纤维化的发展，提高肾脏的晶体清除率是长期控制KS的关键手段，因此，探讨KS患者肾纤维化相关的机制对KS的治疗具有重要意义。
KS的形成是一个复杂的生理过程，包含多个阶段，其中包括结石晶体与肾小管上皮细胞的黏附和沉积，这会引发炎症反应（IL-6、IL-1β表达）和细胞代谢紊乱，最终导致细胞外基质（ECM）成分（例如α-SMA等）的沉积[13]。TGF-β1是公认最强的促纤维化因子，通过促进肌成纤维细胞的活化和增殖，并刺激ECM的合成，同时抑制其降解，导致ECM在肾间质中过度沉积，形成瘢痕，即肾间质纤维化[14]。炎症反应、代谢紊乱、ECM沉积、肾纤维化会损害肾功能，引起肾功能指标BUN、Scr和24 h尿蛋白显著升高，反映肾小球滤过功能下降和肾小管损伤[15]。本研究构建KS模型大鼠结果发现，模型大鼠肾组织结构混杂，肾小管扩张或变形，可见明显炎性细胞浸润、胶原纤维沉积和CaOx结晶体，CVF和CaOx结晶评分升高，肾损伤指标（BUN、Scr、24 h尿蛋白）、促炎因子（IL-6、IL-1β）和纤维化指标（TGF-β1、α-SMA）显著升高，提示KS导致炎症反应、代谢紊乱、ECM沉积、肾纤维化，导致患者肾功能受损。
Raf/MEK/ERK信号通路是一个高度保守且受到精细调控的磷酸化级联反应，被上游信号通路激活后Raf被募集到膜上后，其构象发生改变，并通过其他激酶的磷酸化而被完全激活；激活的Raf作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，磷酸化并激活MEK；MEK激活后，会特异性地磷酸化ERK的苏氨酸和酪氨酸残基，双磷酸化的ERK成为完全激活形式，是通路的主要效应激酶[16]。研究表明Raf/MEK/ERK信号通路的激活通过调控生物学行为，与多种疾病的进展相关[4，10]。孙翠鸽等[17]发现，金丝桃苷通过抑制Raf/MEK/ERK通路，抑制炎症反应，改善糖尿病肾病小鼠的肾功能。Umbarkar等[18]发现，成纤维细胞GSK-3α通过激活Raf/MEK/ERK信号通路促进损伤心脏纤维化。Yu等[19]发现，黄芪皂苷通过抑制Raf/MEK/ERK通路激活自噬，对肺纤维化具有良好的治疗潜能。Wang等[20]发现，槲皮素靶向的AKT1抑制Raf/MEK/ERK信号通路，保护小鼠免受阿霉素诱导的肾病损伤和肾组织纤维化。上述研究表明激活Raf/MEK/ERK通路可通过促进炎症反应、组织纤维化、自噬不足等过程，介导组织损伤。本研究发现在KS大鼠模型中Raf/MEK/ERK通路蛋白高表达，提示Raf/MEK/ERK通路的激活可能促进KS大鼠炎症反应、肾纤维化，抑制该靶点可能作为治疗KS大鼠肾纤维化的潜在靶点。
目前缺乏治疗肾纤维化的有效方法，患者可能会发展至终末期肾病，需要进行透析或肾移植[1]。因此，迫切需要寻找抑制KS患者肾纤维化的安全有效方法。TGP是一种安全且理想的天然药物，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗纤维化、免疫调节等多种作用，已广泛应用于自身免疫性和炎症性疾病[21-22]。Li等[23]发现，TGP通过抑制Toll样受体3（TLR3）介导的干扰素（IFN）反应，并阻断IFN诱导的下游Janus激酶（JAK）-信号转导与转录激活因子（STAT）信号通路，减轻硬皮病小鼠模型的炎症反应和皮肤纤维化。Zhang等[24]发现，TGP通过调控Friend白血病病毒整合位点1（FLI1）/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）信号轴减少肝硬化小鼠肝组织损伤，抑制细胞凋亡，减轻肝纤维化和炎症。付会玲等[25]发现，TGP可以通过抑制慢性肾衰竭模型大鼠的炎症反应和肾纤维化，减轻肾功能损伤。Fang等[26]发现，TGP治疗能够通过调节由髓样分化初级应答蛋白88（MyD88）介导的c-Jun氨基末端激酶（JNK）和核因子-κB抑制蛋白（IκB）信号通路，抑制炎症反应和肾纤维化，进而改善高脂饮食引起的肾脏损伤。以上研究表明TGP可通过抑制炎症反应和纤维化，减轻肾组织在内的多种组织损伤。本研究发现TGP治疗可以抑制Raf/MEK/ERK通路，减轻炎症反应、代谢紊乱、ECM沉积、肾纤维化，改善大鼠肾功能，提示TGP可作为治疗KS的潜在新药物。此外，相关研究显示Raf/MEK/ERK通路激活剂ML-099可以激活Ras蛋白，促使Ras-GDP转为Ras-GTP活性形式，进而激活Raf/MEK/ERK通路[27]。本研究采用TGP和ML-099共同作用于KS大鼠，结果发现ML-099可以逆转TGP的上述作用，提示TGP可以改善KS大鼠肾功能，其机制可能是通过抑制Raf/MEK/ERK通路实现的。
综上所述，TGP可能通过抑制Raf/MEK/ERK通路，抑制炎症反应，改善KS大鼠的肾纤维化。然而，本研究诱导的KS大鼠模型在病理过程、病程进展方面与人类慢性肾病存在差异，后续会寻找更接近人类疾病的复合模型继续研究。
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