心血管疾病（CVD）是指心脏和各类血管发生异常改变的一系列疾病，包括冠心病（CHD）、心力衰竭（HF）、动脉粥样硬化（AS）、高血压（HTN）等 ^[1]。据美国健康指标与评估研究所（IHME）的全球疾病负担研究报告指出，2019年心血管疾病在全球范围内导致的死亡人数达到1 856万人，占全球非意外死亡人数的51.7%，而中国的病死率近20年始终位居世界首位 ^[2]。据预估未来50年中国的心血管疾病发病率将继续上升，到2050年将达到663.618/10万 ^[3]。西医主要运用强心、扩张血管、调节心率、控制血压、降脂稳斑等常规药物予以对症处理，对于急症重症可采用介入手术方法，但都不可避免地会面临耐药性、毒副作用和术中出血等风险，因此当下急需探寻一种更加简便效廉的防治方案。

在中医理论体系中，心血管疾病属于心系疾病，而血瘀证是其最重要的证型之一 ^[4]。血府逐瘀汤作为活血祛瘀法的代表性名方，百年来被广泛运用于治疗各类心系疾病。随着现代制药工艺的不断发展，血府逐瘀汤已被制成多种剂型，为广大患者的服药带来了便利，也为医者提供了更多用药选择。目前众多研究表明血府逐瘀汤联合常规西药的治疗方案往往取得了比单纯运用西药更好的效果 ^[5-6]，但不同剂型的血府逐瘀汤在疗效表现方面是否存在差异还不明确，这使得医生在临床应用中缺少选择依据，难以最大化发挥该方的疗效优势。故本研究运用网状Meta分析方法比较不同剂型的血府逐瘀汤对心血管疾病的治疗效果，并对其安全性进行分析，以期为临床用药选择以及该方的优势剂型研发方向提供有力循证依据。

1 资料与方法 1.1 文献检索

运用计算机检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库（Wanfang Database）、中国生物医学文献数据库（CBM）8个国内外核心数据库，同时检索临床研究信息数据库（美国，http://clinicaltrials.gov/）、ISRCTN国际标准随机对照试验注册库（英国，http://www.isrctn.org/）、欧洲临床试验注册中心（欧洲，https://www.clinicaltrialsregister.eu/）、中国临床试验注册中心（http://www.chictr.org/cn/）等主要临床试验注册网站以作补充。以主题词与自由词搭配的方式进行文献检索，时间范围包含从各数据库建库至2024年12月31日。中文检索词包括血府逐瘀片、血府逐瘀口服液、血府逐瘀丸、血府逐瘀颗粒、血府逐瘀胶囊、血府逐瘀合剂、血府逐瘀汤、心血管疾病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞（死）、心肌缺血、胸痹、心痛、心悸等；英文检索词包括Xuefu Zhuyu tablets、Xuefu Zhuyu oral liquid、Xuefu Zhuyu pills、Xuefu Zhuyu granule、Xuefu Zhuyu capsule、Xuefu Zhuyu mixture、Xuefu Zhuyu decoction、cardiovascular disease、coronary atherosclerotic heart disease、angina、heart failure、myocardial infarction、myocardial ischemia、angina pectoris、Xiongbi、Xinji等，各数据库具体检索方式可根据实际情况进行调整。

1.2 纳入标准

遵循对象-干预-对照-结局-研究（PICOS）原则制定纳入标准。

1.2.1 对象

依据国内外权威医疗卫生组织或机构公布的心血管疾病诊断标准被确诊为相应疾病，且经研究者团队依据中医辨证论治理论确认符合血府逐瘀汤主治的疾病，对患者的年龄、国籍、种族、性别、病程、基础疾病等条件不作限制。

1.2.2 干预

试验组按照说明书或医嘱规律服用血府逐瘀制剂并（或）联合常规西医药物治疗，常规西医药物包括国内外临床指南推荐的心血管疾病防治药物，如抗血小板聚集、抗凝血、控制血糖、降低血压、调脂稳斑、调节心率以及其他控制基础疾病情况的药物，对干预周期、服药时间、服药频次等条件不作限制。各类制剂主要成分可在原方方组基础上（当归、生地黄、桃仁、红花、枳壳、赤芍、柴胡、甘草、桔梗、川芎、牛膝）进行不超过3味中药的加减化裁。

1.2.3 对照

对照组采用常规西医药物治疗或联合其他血府逐瘀制剂及安慰剂的对照方法。

1.2.4 结局

1）临床有效率：临床有效性评价标准需以《中药新药临床研究指导原则》《冠心病心绞痛及心电图疗效判断标准》等公认文献为参考，总有效率=（[治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数]×100 %。2）C反应蛋白（CRP）。3）心绞痛发作频率。4）心绞痛持续时间。5）左室射血分数（LVEF）。6）脑钠肽（BNP）。纳入文献应包含1项以上的结局指标，每个结局指标应涉及3种以上剂型。

1.2.5 研究

纳入研究类型应为随机对照临床试验（RCT），对语言、年份、国家、发表期刊、作者等条件不作限制。

1.3 排除标准

1）会议报道、病例报告、个案报道、动物实验、综述等非RCT研究。2）重复发表、数据资料不全或有错误的文献。3）生命体征不平稳，处于心血管疾病急性发作期，严重肝肾功能不全者。4）试验组和对照组治疗周期不同。5）研究对象少于30例。6）文献报告质量低，存在偏倚风险。

1.4 文献筛选与信息纳入

两名研究者根据以上纳入与排除标准对各数据库检索结果进行独立筛选，当判断不一致时，参考第一作者的意见共同决定，若仍无法达成一致，则由通信作者判定。将检索到的全部文献汇总导入Endnote X9软件中进行初筛，研究者通过文献标题和摘要内容剔除明显不符合纳入标准的文献，而后阅读全文对剩余文献进行详细筛查，将符合纳入标准的文献保留，若研究对象一般资料、试验干预方案、结局指标结果等重要信息存在缺失或不明确的，及时与文献作者取得联系，尽可能补全相关信息。将最终纳入文献的作者、发表年份、各组研究对象的数量与一般资料、各组的诊断标准、干预措施、疗程、结局指标等信息提取至Office Excel 2022软件中以备后续分析。

1.5 质量评价

两名研究者独立依据Cochrane系统评价手册内容，从随机序列产生、分配隐藏、对研究者与参与者的双盲、对研究结果评价的盲法、结果数据的完整性、选择性发表偏倚、其他偏倚的角度对纳入文献的质量做出评价。两人评价结果经交叉对比后若存在较大差异的，按照前文流程请其他研究者判定。

1.6 统计学方法

运用Review Manager 5.4软件绘制纳入文献的偏倚风险评价图。运用Stata 16.0软件network与mvmeta等命令包进行网状Meta分析，所有结局指标均采用随机效应模型。以比值比（OR）作为二分类数据的效应量，标准化均数差（SMD）作为连续性数据的效应量，各组数据均设定95%（CI）置信区间。绘制网络图以展示各干预方式之间的网络关系，其中各圆点大小代表接受干预的患者数量，线条粗细代表纳入研究的数量，当图中出现闭合环时使用节点拆分法进行不一致检验；绘制倒三角图对各干预方式之间的疗效差异进行比较；各指标根据效应概率排序后绘制累计曲线下面积图（SUCRA），用百分比表示SUCRA大小；绘制比较-校正”漏斗图检验发表偏倚情况。

1.7 登记注册

本项研究已在PROSPERO平台（https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/）进行注册，注册号为CRD42023402522。

2 结果 2.1 文献检索与纳入情况

按照既定检索策略，初筛得到研究6 582项，后经标题去重、阅读全文、比对纳入与排除标准等流程，最终纳入RCT研究53项，具体流程与纳入情况见图 1。

2.2 文献基本特征情况

纳入的53项研究均为双臂研究，共涉及6种血府逐瘀制剂（血府逐瘀片1项 ^[7]、血府逐瘀口服液3项 ^[8-10]、血府逐瘀颗粒4项 ^[11-14]、血府逐瘀丸3项 ^[15-17]、血府逐瘀胶囊21项 ^[18-38]、血府逐瘀汤21项 ^[39-59]），患者4 817例（试验组2 428例，对照组2 389例），所有研究的试验组与对照组的基线水平均无差异，对照组均予以常规西药干预，试验组分别予以血府逐瘀片+常规西药、血府逐瘀口服液+常规西药、血府逐瘀颗粒+ 常规西药、血府逐瘀丸+常规西药、血府逐瘀胶囊+ 常规西药、血府逐瘀汤+常规西药，纳入文献基本特征见表 1。

2.3 文献质量评价情况

在随机分配方面，有29项研究报告 ^{[7-8，14-18，20-21，23，25-26，28，31，33，38，40，42-43，46-47，49，52-53，55-59]}了具体的随机方法，为“低风险”（Low risk），其余24项研究提及了运用随机分配，但未能说明具体随机方法，故判定为“不清楚”；所有研究均未提及采用分配隐藏，判定为“不清楚”（Unclear）；有2项研究明确使用盲法 ^[9，20]判定为“低风险”；所有研究结果均数据完整，未见选择性报告，判定为“低风险”；所有研究未提及是否存在其他偏倚，判定为不清楚”。具体情况见图 2。

2.4 网状Meta分析结果 2.4.1 临床有效率

共有43项研究报告了临床有效率（显效率+有效率）^{[7-12，15-20，22，25-26，28-33，35，37，38，40-41，43-59]}，共涉及6种剂型，4 130例患者，各干预方式之间的网状关系详见图 3a，干预方式间不存在闭环。在治疗效果方面，片剂[OR=3.55，95%CI（1.10，11.40）]、口服液[OR=2.20，95%CI（1.07，4.49）]、颗粒剂[OR= 3.80，95%CI（1.49，9.72）]、丸剂[OR=4.08，95%CI（1.27，13.08）]、胶囊剂[OR=3.59，95%CI（2.54，5.08）]、汤剂[OR=4.70，95%CI（3.43，6.44）]合并常规西药治疗的效果均优于单纯常规西药治疗，其余比较结果均无统计学差异，见表 2（左下）。SUCRA概率排序结果提示，各干预方案改善临床有效率的疗效顺序为汤剂（82.9%） > 颗粒剂（64.4%） > 丸剂（62.0%） > 片剂（59.6%） > 胶囊剂（50.3%） > 口服液（30.1%） > 单纯常规西药（0.6%），见图 3b。

比较-校正漏斗图显示所有研究基本分布于中部的中线两侧，左右分布大致对称，提示发表偏倚风险可能性较小，见图 3c。

2.4.2 炎症因子CRP水平

共有16项研究报告了炎症因子C-反应蛋白（CRP）水平 ^{[7-8，13-14，18，22-25，32，39，41，45-46，54，56]}，共涉及5种剂型，1 457例患者，各干预方式之间的网状关系详见图 4a，干预方式间不存在闭环。在治疗效果方面，颗粒剂[SMD=0.02，95%CI（0.01，0.09）]、汤剂[SMD=0.17，95%CI（0.08，0.35）]、口服液[SMD=0.17，95%CI（0.03，0.99）]合并常规西药治疗的效果均优于单纯常规西药治疗，其余比较结果均无统计学差异，见表 2（右上）。SUCRA概率排序结果提示（概率越小越好），各干预方案降低CRP水平的疗效顺序为颗粒剂（1%） > 汤剂（32.5%） > 口服液（35.1%） > 片剂（64.9%） > 胶囊剂（73.4%） > 单纯常规西药（93.1%），见图 4b。比较-校正漏斗图显示所有研究大体分布于中线两侧，左右分布较为对称，个别研究偏倚较大，提示存在部分发表偏倚风险，可能与文献质量偏低有关，见图 4c。

2.4.3 心绞痛症状

共有13项研究报告了心绞痛发作频率 ^{[13，28，30，32-33，36，38，40，42，47，53，57，59]}，涉及1 286例患者，有11项研究 ^{[13，28，32-33，36，40，42，47，53，57，59]}报道了心绞痛持续时间，涉及1 051例患者，共涉及3种剂型，各干预方式之间的网状关系详见图 5a、图 6a，干预方式间不存在闭环。在改善心绞痛发作频率的效果方面，颗粒剂[SMD=0.14，95%CI（0.03，0.82）]、胶囊剂[SMD=0.22，95%CI（0.11，0.44）]、汤剂[SMD= 0.31，95%CI（0.15，0.64）]合并常规西药治疗的效果均优于单纯常规西药治疗，其余比较结果均无统计学差异，见表 3（左下）。在改善心绞痛持续时间的效果方面，胶囊剂[SMD=0.12，95%CI（0.04，0.38）]、汤剂[SMD=0.22，95%CI（0.09，0.56）]合并常规西药治疗的效果均优于单纯常规西药治疗，其余比较结果均无统计学差异，见表 3（右上）。SUCRA概率排序结果提示（概率越小越好），各干预方案降低心绞痛发作频率的疗效顺序为颗粒剂（18.5%） > 胶囊剂（29.8%） > 汤剂（52.2%） > 单纯常规西药（99.5%），见图 5b。各干预方案的降低心绞痛持续时间的疗效顺序为胶囊剂（22.1%） > 颗粒剂（31.6%） > 汤剂（47.8%） > 单纯常规西药（98.4%），见图 6b。比较-校正漏斗图显示所有研究大体分布于中线两侧，左右分布较为对称，个别研究偏倚较大，部分点落在外面，对称性不佳，说明存在小样本量效应。提示存在部分发表偏倚风险，可能与文献质量偏低有关，见图 5c、图 6c。

2.4.4 心功能LVEF水平

共有15项研究报告了心功能左室射血分数（LVEF）水平 ^{[13-14，16，18，21，29-30，38，43-45，50，52-53，58]}，共涉及4种剂型，1 685例患者，各干预方式之间的网状关系详见图 7a，干预方式间不存在闭环。在治疗效果方面，颗粒剂[SMD=357.04，95%CI（15.98，7 976.19）]、丸剂[SMD=3 325.07，95%CI（35.87，308 243.44）]、胶囊剂[SMD=4 687.24，95%CI（642.68，34 185.02）]、汤剂[SMD=519.90，95%CI（93.95，2 876.92）]合并常规西药治疗的效果均优于单纯常规西药治疗，其余比较结果均无统计学差异，见表 4（左下）。SUCRA概率排序结果提示，各干预方案改善LVEF水平的疗效顺序为胶囊剂（85.4%） > 丸剂（75.3%） > 汤剂（46.3%） > 颗粒剂（42.9%） > 单纯常规西药（0%），见图 7b。比较-校正漏斗图显示所有研究基本分布于中部的中线两侧，左右分布大致对称，提示发表偏倚风险可能性较小，少数研究分布较分散，可能与文献质量、样本量有关，见图 7c。

2.4.5 BNP水平

共有11项研究 ^{[13-14，16，24，29-30，34，43-46]}报告了脑钠肽（BNP）水平，共涉及4种剂型，1 328例患者，各干预方式之间的网状关系详见图 8a，干预方式间不存在闭环。在治疗效果方面，颗粒剂[SMD =0.00，95%CI（0.00，0.03）]、丸剂[SMD=0.00，95%CI（0.00，0.02）]、胶囊剂[SMD=0.00，95%CI（0.00，0.01）]、汤剂[SMD=0.00，95%CI（0.00，0.01）]合并常规西药治疗的效果均优于单纯常规西药治疗，其余比较结果均无统计学差异，见表 4（右上）。SUCRA概率排序结果提示（概率越小越好），各干预方案降低BNP水平的疗效顺序为颗粒剂（15.6%） > 丸剂（17.6%） > 汤剂（46.2%） > 胶囊剂（70.6%） > 单纯常规西药（99.9%），见图 8b。比较-校正漏斗图显示所有研究大体分布于中线两侧，左右分布较为对称，个别研究偏倚较大，提示存在部分发表偏倚风险，可能与文献质量偏低有关，见图 8c。

2.5 敏感性分析结果

运用剔除法逐一剔除单项研究后对其余研究重新进行网状Meta分析，结果表明各结局指标效应量均未发生显著改变，提示本研究结果较为稳健，具有一定的可靠性及稳定性。

2.6 远期随访结果

有3项研究 ^{[8，21，54]}报告了远期随访情况，共涉及3种剂型，43例患者。1项研究所有患者均未再发心血管疾病，2项研究报告了远期再发心血管疾病情况，试验组与对照组的发生率分别为5.61%和16.49%，见表 5。

2.7 安全性

共有30项研究报告了不良反应事件的发生情况 ^{[7-12，14，16-18，20-21，30，32-33，35，37-38，43-47，49-50，52，54-57]}，共涉及全部6种剂型，2 858例患者。其中10项研究试验组与对照组患者均无不良事件发生，其余20项研究中报告发生心血管不良事件63起，消化道不良事件55起，神经系统不良事件26起，皮肤不良事件15起，其他不良事件18起。试验组与对照组的发生率分别为4.43%和7.85%，见表 6。

3 讨论

心血管疾病种类繁多，但大致可归类为“胸痹”心痛”“心悸”等中医病名范畴。该类疾病具有着极高的致死率与致残率，同时患者还需要面对终生服药以及高额的治疗费用，对生理和心理都造成了巨大的压力 ^[60]。中医认为心为五脏六腑之大主，主宰神明与血脉，是一切生命活动的动力源泉 ^[61]。其中作为奇恒之府的脉，既需要保持脉道的完整以输送血液，又要以通为用保持脉道的通畅，否则无论是血溢脉外还是停滞脉中，均会导致瘀血内停。可见在无论何种病因病机导致的心系疾病，最终都会兼有血瘀证素。因此心系疾病往往具有病情复杂，症状较重，迁延难愈的特点。而针对血瘀证的辨证论治使得活血祛瘀成为了心系疾病的核心治法，为此清代著名医家王清任作为研究瘀血理论的集大成者，创立了以血府逐瘀汤为代表的活血化瘀名方。该方以桃红四物汤和四逆散为基础进行加减化裁，共由11味中药组成，方中桃仁、红花破血逐瘀为君；辅以当归、生地黄、赤芍、川芎，取桃红四物之意，活血养血而不伤阴；同时搭配佐使之药行气与引经：柴胡疏肝升清，枳壳行气降浊，一升一降，意在气行则血行；再以桔梗载药上浮直达血府，牛膝引瘀血下行，一上一下，使胸中瘀滞得以通利涤荡；最后以甘草调和诸药。本方针对胸中血瘀、气机不畅之病机，全方活血不耗血，祛瘀兼生新，是治疗心系疾病的首选方剂，时至今日依然在心系疾病的临床防治中发挥至关重要的作用 ^[62]。此外王清任以该方的组方思路为基础，扩展出了膈下逐瘀汤、少腹逐瘀汤、身痛逐瘀汤、通经逐瘀汤、会厌逐瘀汤等针对不同病位与病因的逐瘀汤类方，基本涵盖了绝大部分的血瘀病证，为后世医家奠定了活血化瘀的组方用药思路。

剂型是药物研究成果的重要载体，也是药物发挥功效的直接形式，中医自启蒙阶段开始就十分重视中药剂型的研究，认为剂型与药物配伍一样，是影响药物功效的重要因素之一 ^[63]。自《黄帝内经》起便出现了对汤剂、丹剂、散剂、丸剂等剂型的记载，并明确了方剂药名+剂型的命名原则。其后《神农本草经》提出“药有宜丸者，宜散者，宜水煎者，宜酒渍者，宜膏煎者，亦有一物兼宜者，亦有不可入汤酒者，并随药性，不可违越”，充分体现了不同剂型对发挥药性的重要性。时至明代，李时珍在《本草纲目》中收录了60余种中药剂型，是对剂型发展成果的全面总结，其中绝大部分剂型被沿用至今。随着现代制药工艺的不断发展以及对西药剂型的借鉴参考，陆续出现了注射剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等新中药剂型，极大地助力了中药在临床与国际上的推广与应用 ^[64]。经典名方往往会被制成多种不同剂型的中成药，为疾病的临床诊治提供了更多的便利和选择，但同时也引发了诸多争议。其中传统汤剂与现代中成药制剂之间的疗效比较，以及不同剂型中成药之间的疗效对比一直是争论的热点，但目前却鲜有相关的系统评价或真实世界研究问世，匮乏的循证依据也导致了医生难以在众多剂型的中药制剂中做出选择，不利于为患者制定最为有效的治疗方案。同时在一定程度上也会误导医药公司过度研发生产疗效欠佳的中成药制剂，造成医药资源的浪费。因此本研究以经典名方血府逐瘀汤为切入点，运用网状Meta分析方法比较该方的不同剂型对心血管系统疾病的疗效，并对不同结局指标进行有效性排序，为临床用药的选择提供有力依据。

本研究共纳入了53项双臂RCT研究，患者4 817例，涉及片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、汤剂6种剂型的血府逐瘀汤。以SUCRA概率为标准的疗效排序结果提示，在改善临床有效率方面，汤剂的治疗效果最佳（SUCRA=82.9%），其次为颗粒剂（SUCRA=64.4%）与丸剂（SUCRA=62.0%），而比较-校正漏斗图提示相关研究存在发表偏倚及小样本效应的可能性小，结果较为可靠。在其他结局指标方面，不同剂型的疗效表现也各有偏重，其中颗粒剂在降低CRP、BNP和心绞痛发作频率方面效果最佳，而胶囊剂更擅长降低心绞痛持续时间以及改善LVEF水平，但部分结局指标纳入研究的比较-校正漏斗图提示对称性欠佳，个别研究结果较为分散，这可能与文献质量偏低、纳入患者量较少有关，其结果对药物疗效的趋势分析具有一定的借鉴意义。在不良反应事件的发生情况以及远期随访结果方面，血府逐瘀汤制剂联合常规西药的表现均优于单纯常规西药。相较于传统Meta分析，网状Meta分析可以对没有直接比较的干预方式进行合并分析，但其结果的准确性与可靠性也更容易受到纳入文献质量的影响。本研究发现尚有如下问题存在：1）纳入研究的质量参差不齐，尤其在盲法与分配隐藏方面表现较差，可能对结果可靠性造成影响。2）纳入研究均为单臂研究，缺乏双臂与多臂研究的直接比较结果，导致各结局指标证据网络未能出现闭环，在一定程度上降低了分析结果的稳定性。3）胶囊剂与汤剂的纳入研究数量远多于其他剂型，这提示研究者缺乏对片剂、口服液、颗粒剂以及丸剂等剂型的关注，会对本项研究造成一定发表偏倚。4）纳入研究的干预周期、给药剂量与频率、药物的生产厂家与品牌等情况均未能统一，影响基线水平的整齐性。5）不良反应事件与远期随访结果情况的报道描述无统一标准，难以进行定量分析，仅可进行描述性分析。

综上所述，血府逐瘀汤及其中成药制剂均能对心血管疾病取得显著疗效，且安全性优于常规西药。因此在心血管疾病的临床防治过程中，推荐医生结合患者实际情况使用血府逐瘀汤制剂联合常规西药的治疗方案，或可在提高疗效的同时减少不良反应，使患者获得长期获益。血府逐瘀汤汤剂在临床有效率方面总体优于中成药，可作为首选推荐剂型。而在中成药的选择中，若欲降低炎症因子CRP、心力衰竭指标BNP以及心绞痛发作频率可首选颗粒剂，若欲提升心功能LVEF水平以及降低心绞痛持续时间则首选胶囊剂。本项研究的各项排序结果旨在为临床医生的用药选择提供参考，以期为患者制定最有效的治疗方案。但因受限于纳入研究质量与样本数量等因素，研究结果的可靠性与稳定性尚有不足，故今后需补充纳入更多大样本、多中心、高质量的研究作为支撑，以期为血府逐瘀汤的临床应用及其不同制剂的合理用药和开发选择提供循证依据。