2026, Vol. 43文章信息
- 王子轩, 李睿嘉, 郭世龙, 等.
- WANG Zixuan, LI Ruijia, GUO Shilong, et al.
- 当归芍药散通过Wnt/β-catenin通路改善db/db小鼠肾纤维化的机制研究
- Mechanistic study of Danggui Shaoyao San amelioration of renal fibrosis in db/db mice through the Wnt/β-catenin pathway
- 天津中医药, 2026, 43(9): 1195-1201
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2026, 43(9): 1195-1201
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2026.09.14
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文章历史
- 收稿日期: 2026-05-14
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2. 河北中医药大学第一附属医院，石家庄 050011
糖尿病肾脏病（DKD）是糖尿病患者最常见的并发症之一，其发病机制复杂，也是全球终末期肾病的主要构成。临床特征是持续性蛋白尿排泄和肾功能降低，最终发展为终末期肾病。肾纤维化是DKD最终病理表现 [1]，其主要表现为肾间质纤维化和肾小球硬化 [2-3]。肾间质纤维化作为肾纤维化的核心环节，相较于肾小球硬化，其与肾功能衰退的相关性更为显著。该病变组织病理学特征主要表现为细胞外基质（ECM）成分异常堆积、肾小管上皮细胞数量减少、成纤维细胞异常增殖以及肾小管周围毛细血管网稀疏化。上皮-间充质转分化（EMT）是驱动肾间质纤维化的关键机制，其核心特征在于肾小管上皮细胞向间充质表型转化并获得肌成纤维细胞特性 [4]。此外，EMT可显著促进间质过多的ECM沉积，促进肾纤维化的进展。因此，改善EMT减少ECM堆积被认为防治肾纤维化的重要治疗策略。无翅型MMTV整合位点家族成员4（Wnt4）/β-连环蛋白（β-catenin）是调控肾纤维化的重要通路之一，研究表明，在DKD中，高血糖、氧化应激和慢性炎症导致其异常激活，从而驱动成纤维细胞增殖、ECM积累和EMT，引发DKD中的多种细胞损伤，推动肾间质纤维化的发生发展，在DKD发病进程中发挥着至关重要的作用 [5-6]。
当归芍药散（DSS）是出自东汉张仲景的《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治第二十》中的名方，该方剂以当归、白芍、川芎行瘀活血，茯苓、白术健脾助运以利水湿，泽泻通利水道，通过气血水同调之法，共奏活血利水、健脾渗湿之效 [7]。研究表明，当归芍药散可用于治疗DKD、肾病综合征、慢性肾炎等，能有效降低尿蛋白、改善肾功能 [8]，其有效成分可延缓肾间质纤维化进展 [9]。为进一步探索当归芍药散的作用，本实验通过Wnt/β-catenin信号通路探讨当归芍药散对db/db小鼠肾间质纤维化的影响，为临床当归芍药散的应用进一步提供理论支撑。
1 材料 1.1 实验动物选取8周龄的SPF级雄性db/db小鼠40只，db/m小鼠8只，均由江苏华创信诺医药科技有限公司提供，许可证号：SCXK（苏）2020-0009。饲养在河北省中医院实验动物中心的SPF级动物房内，饲养条件：相对湿度60%±5%，环境温度为（20±2）℃，自由饮食、摄水。所有动物饲养、实验程序均根据河北省中医院动物保护与使用委员会相关文件执行，所有动物实验均经伦理委员会批准（IACUC-HPHCM-2024024）。
1.2 实验药物当归芍药散处方组成：当归9 g，白芍48 g，茯苓12 g，白术12 g，川芎24 g，泽泻24 g。饮片均购自河北省中医院中药房，并由煎药室统一煎煮。厄贝沙坦片（产品批号：221205，0.15 g/片），修正药业集团股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20053912。
1.3 主要试剂HE染色试剂盒（碧云天生物技术有限公司，货号C0105S）；4%多聚甲醛固定液（兰杰柯科技有限公司，货号BL539A）；Wnt4、E-Cadherin、Collagen Ⅰ抗体（proteintech，货号分别为14371-1-AP、20874-1-AP、67288-1-Ig）；β-catenin（Affinity，货号DF6794）α-SMA（中国亲科生物，货号AF1032）；HRP Conjugated Goat anti-Rabbit IgG polyclonal Antibody、HRP Conjugated Goat anti-Mouse IgG polyclonal Antibody（华安生物，货号分别为HA1001、HA1006）。
1.4 主要实验仪器台式高速冷冻离心机（型号D1542R，大龙医疗科技有限公司）；样品组织研磨仪（型号Tissuelyser-24L，上海净信）；全自动生化分析仪（型号Chemray420，Rayto）；电子天平（型号YP-B，上海力辰仪器科技有限公司）；切片机（型号HM325，赛默飞世尔科技有限公司）；包埋机（型号Tissue-Tek® TEC 6，樱花医疗科技有限公司）；脱水机（型号HP300，达科为生物技术股份有限公司）；双垂直蛋白电泳仪（型号DYCZ-24DN，北京六一仪器厂）；正置白光拍照显微镜（型号Eclipse Ci-L，Nikon公司）；SLAN-96S全自动医用PCR分析仪（上海宏石医疗科技有限公司）。
2 方法 2.1 动物分组、模型制备及给药方法实验小鼠适应性喂养1周后，8只SPF级雄性db/m小鼠设为正常组，40只SPF级雄性db/db小鼠随机分为5组，分别为模型组、厄贝沙坦（IBN）组和当归芍药散低、中、高剂量组，每组8只。根据小鼠与人（70 kg）剂量折算公式来确定小鼠灌胃剂量，以当归芍药散低剂量作为临床等效剂量，当归芍药散中、高剂量组分别为其2、4倍，DSS 3组分别予16.77、33.54、67.08 g/（kg·d）灌胃，正常组及模型组给予等体积生理盐水灌胃，IBN组给予IBN 0.025 g/（kg·d）灌胃，均连续灌胃8周。灌胃期间，正常组与当归芍药散低剂量组各死亡1只。
2.2 样品制备与动物处理药物干预8周后，禁食不禁水10~12 h，称质量，采用1%戊巴比妥钠按照40 mg/kg剂量腹腔注射麻醉，麻醉完全后眼球取血，随后通过眼球采血获取样本。血液静置2 h，置于4 ℃环境中以3 000 r/min转速离心15 min，离心半径为10 cm，分离出血清并收集上清液，转移至-80 ℃环境冻存备用。随后取双侧肾脏，取部分肾皮质组织置于4%多聚甲醛溶液中固定，用于后续组织病理学光学显微镜观察及免疫组化分析；剩余组织置于冻存管内，投入液氮冷冻后转移至-80 ℃冰箱长期保存。
2.3 一般指标检测研究期间，每两周检测小鼠空腹血糖水平并记录其体质量。干预措施完成后，取出-80 ℃冻存的血清与尿液样本，利用全自动生化分析仪分别测定血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、免疫比浊法检测尿微量白蛋白（mALB）含量。
2.4 肾组织病理学观察将置于固定液中的肾组织取出，按常规流程进行固定、脱水及透明处理，随后以石蜡包埋并切片。切片分别采用HE染色、Masson染色和PAS染色，以评估肾组织的病理学变化。
2.5 Western blot法检测小鼠肾组织Wnt4、β-catenin、Ⅰ型胶原蛋白（CollagenⅠ）、上皮钙黏蛋白（E-Cadherin）、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）蛋白表达取肾组织进行研磨，离心后取上清液为蛋白质抽提物，采用BCA法进行蛋白定量。依次完成制胶、上样、电泳、转膜步骤，转膜后用封闭液室温封闭2 h。裁剪膜条后，分别加入用稀释液配制的特异性一抗（Wnt4 1∶1 000，β-catenin 1∶1 000，E-Cadherin 1∶20 000，Collagen Ⅰ 1∶10 000，α-SMA 1∶ 1 000，actin 1∶50 000），4 ℃孵育过夜。次日将二抗工作液加入抗体孵育盒，室温孵育1 h，滤纸吸干，均匀地洒上ECL发光液，静置反应1 min，开始曝光。Image J进行灰度分析。结果以目的蛋白与actin的相对表达量表示。
2.6 免疫组化检测小鼠肾组织Wnt4、β-catenin、CollagenⅠ、E-Cadherin、α-SMA蛋白表达与定位包埋肾组织4 μm切片，经脱蜡水化、抗原修复、封闭后，滴加一抗4 ℃湿盒孵育过夜，次日室温复温30 min，磷酸缓冲盐溶液（PBS）洗涤；滴加二抗室温孵育10 min再PBS洗涤；滴加链霉菌抗生物素-过氧化物酶复合物室温孵育10 min并PBS洗涤；最后滴加DAB显色液，显微镜下观察3~10 min，染色适宜即终止反应。
2.7 RT-qPCR检测小鼠肾组织中CollagenⅠ、E-Cadherin、α-SMA mRNA的表达取小鼠肾组织100 mg于冰上剪碎研磨，测量RNA浓度及纯度。逆转录，逆转录后按反应体系扩增：95 ℃，30 s；热循环95 ℃，15 s；60 ℃退火30 s，重复40个循环，以2-ΔΔCt计算。见表 1。
| 引物 | 序列(5’-3’) | 长度(bp) |
| E-Cadherin | 上游: CTCCAGTCATAGGGAGCTGTC | 142 |
| 下游: TCTTCTGAGACCTGGGTACAC | ||
| α-SMA | 上游: CCCAGACATCAGGGAGTAATGG | 104 |
| 下游: TCTATCGGATACTTCAGCGTCA | ||
| Collagen I | 上游: GCTCCTCTTAGGGGCCACT | 91 |
| 下游: ATTGGGGACCCTTAGGCCAT | ||
| β-actin | 上游: GTGACGTTGACATCCGTAAAGA | 245 |
| 下游: GCCGGACTCATCGTACTCC |
使用GraphPad Prism10.1.2软件分析作图。计量资料采用均数±标准差（x±s），符合正态分布及方差齐性用方差分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。
3 结果 3.1 DSS对db/db小鼠空腹血糖、体质量的影响第8周末，与正常组相比，模型组空腹血糖、体质量显著升高（P < 0.01）；与模型组相比，当归芍药散中、高剂量组小鼠空腹血糖显著下降（P < 0.01）；中药各给药组小鼠体质量显著降低（P < 0.05或P < 0.01）。见图 1。
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| 图 1 当归芍药散对db/db小鼠空腹血糖、体质量的影响 Fig. 1 Effects of Danggui Shaoyao San on fasting blood glucose and body weight in db/db mice |
与正常组比较，模型组小鼠Scr、BUN、mALB含量显著升高（P < 0.01）；与模型组比较，厄贝沙坦、当归芍药散中剂量组小鼠Scr降低；厄贝沙坦、当归芍药散中、高剂量组小鼠BUN降低；厄贝沙坦、各给药组小鼠mALB明显降低（P < 0.05或P < 0.01）。见表 2。
| 组别 | 动物数 | Scr (μmol/dL) | BUN (mmol/L) | mALB (mg/L) |
| 正常组 | 7 | 13.31±4.04 | 6.00±1.03 | 4.93±1.39 |
| 模型组 | 8 | 32.61±4.29** | 10.69±1.95** | 43.40±4.18** |
| 厄贝沙坦组 | 8 | 18.42±3.61## | 8.18±1.68## | 28.55±3.96## |
| 当归芍药散低剂量组 | 7 | 31.52±5.07 | 8.81±1.12 | 36.75±3.67# |
| 当归芍药散中剂量组 | 8 | 25.22±4.52# | 8.31±1.04# | 29.94±5.20## |
| 当归芍药散高剂量组 | 8 | 26.67±4.50 | 8.68±0.89# | 30.02±3.75## |
| 注：与正常组比，*P < 0.05，**P < 0.01；与模型组比较，#P < 0.05，##P < 0.01。 | ||||
HE染色镜下显示，正常组小鼠肾小球形态正常，肾小管结构整齐有序，肾间质未出现增生、纤维化或炎性细胞浸润现象。模型组肾小球系膜基质显著增多，肾小管发生空泡变性且排列紊乱，同时肾间质存在炎性细胞浸润等典型的肾损伤病理改变。见图 2。
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| 模型组 图 2 当归芍药散对小鼠肾组织病理改变的观察（HE，×400） Fig. 2 Observation of renal tissue pathological changes in mice treated with Danggui Shaoyao San (HE, ×400) |
Masson染色显示，正常组几乎未见或可见少量胶原纤维，模型组大量胶原纤维条纹；PAS染色，正常组小鼠肾脏结构清晰，阳性染色分布稀少，模型组内可见糖原堆积。用当归芍药散处理小鼠时，可以观察到不同程度的改善。这些结果表明，DSS改善了纤维化小鼠的肾损伤和纤维化。见图 3。
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| 图 3 当归芍药散对小鼠肾组织病理改变的观察（Masson，PAS，×200） Fig. 3 Observation of renal tissue pathological changes in mice treated with Danggui Shaoyao San (Masson, PAS, ×200) |
与正常组比较，模型组小鼠肾组织中CollagenⅠ、α-SMA、Wnt4、β-catenin蛋白表达显著升高；E-Cadherin表达显著降低（P < 0.01）；与模型组比较，当归芍药散各剂量组及厄贝沙坦组CollagenⅠ、α-SMA、Wnt4、β-catenin表达显著降低，E-Cadherin表达显著升高（P < 0.05或P < 0.01）。见图 4。
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| 图 4 各组小鼠CollagenⅠ、E-Cadherin、α-SMA、Wnt4、β-catenin蛋白表达结果 Fig. 4 Expression results of CollagenⅠ, E-Cadherin, α-SMA, Wnt4, and β-catenin proteins of mice in each group |
免疫组化结果显示，与正常组相比较，模型组小鼠肾小管上皮细胞和肾间质中Wnt4、β-catenin、Collagen Ⅰ、α-SMA蛋白的表达量增多，棕染颗粒显著，E-Cadherin表达量下降，棕染颗粒减少；与模型组比较，当归芍药散各剂量组及厄贝沙坦组肾小管上皮细胞和肾间质中的Wnt4、β-catenin、CollagenⅠ、α-SMA表达量减少，E-Cadherin表达量增加。见图 5。
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| 图 5 当归芍药散对小鼠肾组织免疫组化染色结果（DAB，×400） Fig. 5 Immunohistochemical staining results of renal tissue in mice treated with Danggui Shaoyao San (DAB, ×400) |
与正常组比较，模型组小鼠肾组织中CollagenⅠ、α-SMA mRNA显著升高；E-Cadherin mRNA水平显著降低（P < 0.01）；与模型组相比，厄贝沙坦组及当归芍药散给药组CollagenⅠ、α-SMA mRNA有显著下降（P < 0.01），E-Cadherin mRNA水平上调（P < 0.05或P < 0.01）。见图 6。
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| 图 6 当归芍药散对小鼠肾组织CollagenⅠ、E-Cadherin、α-SMA mRNA表达的影响 Fig. 6 Effect of Danggui Shaoyao San on the mRNA expression of CollagenⅠ, E-Cadherin and α-SMA in mice kidney tissue |
DKD作为糖尿病引发的微血管病变之一，其主要病理特征包括肾小球肥大硬化、肾小球基底膜增厚以及肾小管炎症纤维化等病理改变，主要表现为持续性的蛋白尿。厄贝沙坦为代表的血管紧张素受体阻滞剂是DKD的一线治疗药物，能够达到对血管收缩的作用；能显著降低蛋白定量，减轻其肾间质纤维化，对肾功能实现保护效果 [10]。
当归芍药散出自张机的《金匮要略》，其中当归、川芎、芍药3味药合用，既能活血又可补血；茯苓与白术协同作用，健脾以助水湿运化；泽泻则专于利水消肿。诸药合用，共奏健脾祛湿、活血利水之效，实为调理本虚、兼顾气、血、水3个方面平衡的经典方剂 [11]。现代药理学研究中，当归芍药散中药单体或有效成分可调控葡萄糖水平、降低蛋白尿排泄、改善肾脏功能以及抑制细胞外基质（ECM）异常沉积等多重药理效应 [12]。如芍药所含的白芍总苷可有效减缓肾功能下降，降低尿蛋白，同时提升肾小球滤过功能 [13]。川芎中含有生物碱类活性成分-川芎嗪，能通过抑制肾组织细胞凋亡、发挥抗氧化作用等保护肾脏，改善肾组织纤维化状况，进而减少尿蛋白、肌酐等指标的异常升高 [14]。茯苓提取物可以抑制EMT和ECM沉积，减轻肾间质纤维化 [15]。DSS是张仲景“血不利则为水”思想的重要体现。其含义为血行不利导致津液运行不畅，聚而成水饮，水饮久停阻碍气机，加重血瘀生成。这一思想与肾间质纤维化病机相吻合 [16]。
肾间质纤维化是DKD晚期常见的代谢变化，主要表现为肾小管EMT和肾间质区胶原沉积 [17]。DKD肾间质纤维化机制复杂，多种细胞因子和信号通路的激活参与了其发病过程。EMT被认为是启动因素之一，是一种表型转化程序，其特征是上皮细胞之间的紧密连接丢失，上皮细胞E-cadherin失去，随后获得间充质细胞表型，即α-SMA产生 [18-19]。肾小管上皮细胞是肾间质肌成纤维细胞的重要来源，当肾脏组织面对慢性炎症损伤刺激时，EMT发生，获得肌成纤维细胞特性，肌成纤维细胞通过分泌胶原蛋白等发挥其促纤维化功能，导致ECM积累，进一步促进肾间质纤维化 [20-22]。Wnt/β-catenin通过介导纤维化在肾细胞损伤和修复中起多重作用。研究表明，Wnt4与肾纤维化高度相关，高葡萄糖处理可以诱导肾小管上皮细胞中的Wnt4激活，从而激活Wnt/β-catenin通路 [23]。Wnt配体激活β-catenin依赖的信号传导通路，随后，作为转录因子的β-catenin在细胞内不断累积，并迁移至细胞核内与T细胞因子（TCF）及淋巴增强因子（LEF）结合成复合物，进而启动Wnt依赖性基因的表达 [24]。此外，肾纤维化中Wnt4的表达定义了增殖的髓样肌成纤维细胞群。虽然Wnt4对于肌成纤维细胞转化可有可无，但通过β-catenin经典Wnt信号传导足以驱动间质周细胞和成纤维细胞中的自发性肌成纤维细胞分化，强调了该途径在肾纤维化中的重要性 [23]。
综上所述，当归芍药散可减轻DKD小鼠肾纤维化程度并改善其肾功能，减少ECM沉积，其作用机制可能与Wnt/β-catenin信号通路有关。本研究也存在不足之处，缺少离体实验，未来将继续完善，进一步通过体外实验完成反向验证通路的介导作用。
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