2026, Vol. 43文章信息
- 李梦瑶, 于澄元, 朱传林, 等.
- LI Mengyao, YU Chengyuan, ZHU Zhuanlin, et al.
- 中药单体及复方调控脂噬改善高脂血症的研究进展
- Research progress of traditional Chinese medicine monomer and compound regulating lipophagy to improve hyperlipidemia
- 天津中医药, 2026, 43(9): 1208-1217
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2026, 43(9): 1208-1217
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2026.09.16
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文章历史
- 收稿日期: 2026-07-14
引用本文 |
2. 山东华洋制药有限公司，淄博 255185;
3. 天津中医药大学第一附属医院，天津 300193;
4. 国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300193
高脂血症（HLP）是一种以脂质代谢紊乱为主要特征的慢性代谢疾病，亦称血脂异常，其主要特征是血清总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇水平过高和/或高密度脂蛋白胆固醇水平过低 [1]。高脂血症由饮食失调、肥胖、全身性疾病等多种因素引起 [2]，是动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、急性心肌梗死等心血管疾病发生的主要诱因 [3-4]，有效防治高脂血症是预防心脑血管疾病的重要途径。近年来，随着人们生活品质的提升及生活习惯的改变，高脂血症的发生率呈上升趋势，《中国心血管健康与疾病报告2023》数据显示 [5]，中国18岁及以上居民血脂异常患病率高达38.1%，其中男性患病率为46.1%，女性患病率为29.6%。此外，中国因心血管疾病的死亡人数占居民总死亡人数的45% [6]。因此，科学管理高脂血症对于预防心血管疾病和其他相关健康问题至关重要。
目前临床上常用于治疗高脂血症的药物有他汀类、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、纤维酸衍生物和胆汁酸螯合剂等 [7]。然而这些药物存在许多不良反应，如肌痛，肌炎、血糖升高，胃肠道不适等，严重时甚至导致横纹肌溶解、肝脏毒性 [8]。相比之下，中药因其不良反应少、安全性高、多靶点调节以及增效减毒等优势，逐渐受到广泛关注。常用于治疗高脂血症的中药单体包括大黄素、人参皂苷、黄芪甲苷等，中药复方包括首明山胶囊、泽泻汤、化瘀祛痰方等 [9-11]。
脂噬（Lipophagy）是细胞通过自噬途径选择性降解脂滴（LDs）中储存的三酰甘油和胆固醇的过程，在维持细胞内脂质稳态中发挥关键作用 [12]。近年来，多项研究发现，中药的降脂作用与其调控脂噬密切相关 [13]。中药成分复杂多样，包含多种活性物质，能够通过多靶点、多通路协同调节脂噬活性，从而促进脂质降解与代谢平衡 [14]。因此，本文旨在系统综述中药单体及复方通过调控脂噬治疗高脂血症的分子机制与研究进展，探讨其“多靶点协同”调控的独特优势，以期为中药防治高脂血症及相关代谢性疾病提供新的理论依据与研究思路。
1 脂噬途径自噬（Autophagy）是细胞一种高度保守的自我清理过程，通过降解衰老或受损的细胞器及蛋白质等组分并回收利用，以维持细胞内稳态与生存，是细胞在应激状态下的适应性保护机制 [15]。根据自噬体内容物的不同，自噬可分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导自噬；根据递送机制和底物特异性，自噬可分为非选择性自噬和选择性自噬。研究表明 [16]，选择性自噬在调控细胞器质量与数量方面发挥核心作用，并参与细胞生长、代谢及死亡的调节，其功能异常与神经退行性疾病、代谢性疾病等多种重大疾病的发生发展密切相关。
脂滴作为一种高度动态的细胞器，其结构以中性脂质为核心，外覆由多种蛋白质修饰的磷脂膜。在正常生理状态下，脂滴负责储存过剩的脂质，并可根据细胞能量需求适时释放，通过其生成与降解的动态平衡参与细胞稳态的维持。脂滴的分解主要依赖于两种机制 [17-18]：经典的脂肪分解和脂噬。脂肪分解是通过脂肪三酰甘油脂肪酶（ATGL）、激素敏感脂肪酶（HSL）和单酰基甘油脂肪酶（MGL）等依次作用，将三酰甘油逐步水解为游离脂肪酸（FFA）的过程。而脂噬作为选择性自噬的重要形式，通过靶向降解脂滴中储存的三酰甘油和胆固醇，调控细胞内脂质代谢与稳态，在能量供应及抗脂毒性中起关键作用。
脂噬过程涉及多种蛋白质的协同调控，包括启动、脂滴标记、自噬体形成与包裹、自噬体-溶酶体融合及降解等步骤 [19]。自噬启动阶段，细胞会根据自身能量状态等信号来启动脂噬。当细胞处于饥饿、能量匮乏、氨基酸缺乏或者受到某些应激刺激时，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）被激活，抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1）活性 [20-21]，解除其对自噬的抑制作用，并激活关键激酶未协调51样激酶1（ULK1）的表达形成ULK1复合体 [22]，启动脂噬。选择性自噬接头蛋白SQSTM1/p62（Sequestosome 1）通过泛素化修饰识别脂滴表面受损蛋白，募集微管相关蛋白1轻链3（LC3）-Ⅱ至脂滴。同时，PI3K复合体的多个组分被募集到吞噬泡组装位点，在ULK1复合体的作用下发生磷酸化反应，产生磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P），并为吞噬泡的延伸提供起始信号，逐步形成有核吞噬泡 [23-25]。有核吞噬泡在自噬相关基因（ATGs）与脂化LC3-Ⅱ协同作用，最终形成封闭的自噬体 [26]，将脂滴包裹在其中。Ras相关蛋白7（Rab7）引导自噬体与溶酶体对接，TFEB与溶酶体部分基因启动子结合，促使溶酶体与自噬体相互靠近并发生融合，形成自噬溶酶体 [27]。自噬溶酶体内含有多种水解酶，如脂肪酶，这些酶能够特异性水解脂滴内三酰甘油和胆固醇，将其分解为游离脂肪酸等产物并被释放出来，参与细胞内的能量代谢和其他生理过程。
2 高脂血症中的脂噬高脂血症作为一种全身性脂代谢紊乱疾病，其特征是循环血液中脂质水平异常升高，尤其是胆固醇和三酰甘油。这种全身性的脂质过载会对多种组织和器官造成压力，而脂噬作为细胞防御脂毒性的重要机制，其功能状态与高脂血症的发生发展密切相关。
高脂饮食或遗传因素导致的高脂血症，对机体主要代谢器官的脂噬功能产生显著影响。Singh等 [27]的研究发现，在高脂喂养的小鼠肝脏中，脂噬的关键蛋白LC3与脂滴的共定位显著减少，同时脂滴包被蛋白2（PLIN2）的积累增加，证明高脂血症在体内会抑制肝脏脂噬流。其机制与mTORC1信号的过度激活有关，mTORC1能磷酸化并抑制脂噬的核心转录因子TFEB，使其滞留于细胞质，无法启动脂噬相关基因的转录 [28]。这种脂噬功能的受损，不仅发生在肝脏，也见于脂肪组织。Cai等 [29]研究发现，在肥胖小鼠的白色脂肪组织中，脂噬活性下降，导致脂滴异常增大和脂肪组织功能紊乱，进而加剧全身性胰岛素抵抗。这些研究证实，高脂血症是导致脂噬功能受损的重要诱因。
脂噬在高脂血症的进程中扮演着重要角色。在急性代谢应激下，如短暂饥饿或短期脂质升高，肝脏等组织中的脂噬会被代偿性激活，以应对涌入的过量脂质，作为一种保护性反应。研究表明 [30]，在高脂饮食诱导早期，肝脏和血管内皮细胞中自噬流和脂噬暂时性增强，被视为细胞对抗脂毒性的保护性机制。然而，长期脂质超载则导致效应发生根本性逆转。饱和脂肪酸和过量胆固醇，会诱发持续的内质网应激、氧化应激，并损害溶酶体功能、抑制自噬体-溶酶体融合，从而导致自噬流整体受阻与脂噬功能受损。研究发现 [31]，长期高脂喂养小鼠肝脏中自噬体形成减少、自噬底物p62积累，LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值降低，表明自噬流被抑制。这种自噬抑制会削弱细胞清除受损细胞器和过量脂质的能力，导致脂滴异常膨大、脂毒性物质累积，加剧氧化应激和内质网应激，从而形成恶性循环，进一步恶化脂代谢紊乱。因此，高脂血症状态下，自脂噬经历从代偿性激活到功能失调的动态变化过程，其功能受损是加剧细胞内脂质沉积和器官损伤的重要因素。
总之，脂噬直接参与细胞内脂质含量的调控，是脂质代谢的关键途径之一。正常生理状态下，脂噬过程确保脂质储存与利用处于动态稳定。然而，长期脂质过量堆积导致脂噬功能受损，无法及时有效降解脂滴，易诱发高脂血症发生发展。因此，脂噬功能障碍是高脂血症病理进程中脂质代谢失调的关键环节，通过靶向脂噬通路，探究药物调控脂噬相关分子机制以恢复机体脂质稳态，已成为防治高脂血症及相关代谢紊乱疾病的重要研究方向。
3 脂噬调控高脂血症核心分子通路脂噬的调控依赖于一个高度协调的信号网络，其中AMPK/mTOR、TFEB和PI3K/Akt通路是其核心调控轴。AMPK/mTOR通路通过感知细胞能量状态，在抑制mTOR的同时激活AMPK，直接启动脂噬过程；TFEB作为转录因子，可上调脂噬相关基因的表达，促进溶酶体生成与脂质降解；PI3K/Akt通路则通过调控下游代谢与生存信号，间接影响脂噬的活性与进程。这些通路不仅独立发挥作用，更通过复杂的交叉对话形成多层次调控网络。除此之外，沉默信息调节因子2同源蛋白1（SIRT1）、周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）等也通过直接或间接方式参与其中，共同构成脂噬调控网络。下文将重点围绕AMPK/mTOR、TFEB和PI3K/Akt这3条核心通路及其互作机制，系统阐述其在脂噬调控中的关键作用。
3.1 AMPK/mTOR信号通路AMPK/mTOR信号通路是脂噬调控的核心通路，通过能量感知和信号转导动态调节脂滴的降解过程，在脂质代谢平衡中发挥重要作用 [32]。AMPK作为一种必需的能量调节因子，通过磷酸化激活调节机体的能量代谢，维持能量的平衡 [33]。mTOR作为细胞代谢的核心调控因子，在蛋白质合成、脂质代谢及脂噬调控过程中发挥重要作用。mTOR可以通过结合蛋白形成mTORC1，mTORC1是脂噬的核心负调控因子，其活性受营养状态、生长因子和能量水平调节 [34]。正常生理状态下，AMPK磷酸化激活可通过磷酸化ULK1启动脂噬，同时抑制mTORC1活性以解除其对脂噬的负调控 [35-36]。在高脂血症病理状态下，由于能量代谢紊乱，AMPK活性受到抑制，其介导的ULK1磷酸化能力下降，阻碍脂噬的启动。与此同时，mTORC1被过度激活，阻碍自噬相关蛋白复合物的形成以及自噬体的产生，使得细胞内多余脂质无法通过脂噬途径被有效清除，进而导致脂质在细胞内蓄积，加重高脂血症的病理状态 [37-38]。因此，靶向AMPK/mTOR通路改善脂质代谢，是治疗高脂血症的潜在治疗策略。
3.2 TFEB信号通路TFEB介导的溶酶体通路是调控脂噬过程的关键信号轴之一，其功能障碍与高脂血症的发生发展密切相关。TFEB作为自噬溶酶体生物发生的核心调节因子 [39-40]，其活性受磷酸化状态调控，磷酸化的TFEB无活性，主要滞留于细胞质 [41]，而去磷酸化的TFEB易位到细胞核，与自噬溶酶体调控元件结合，激活溶酶体相关基因组织蛋白酶B（CTSB）、组织蛋白酶D（CTSD）及自噬关键蛋白LC3、Beclin-1等的表达 [42-43]，进而促进溶酶体生成与功能成熟。同时，TFEB通过上调Rab7、UVRAG等膜运输相关蛋白的表达，增强自噬体与溶酶体的结合效率，加速脂滴的降解清除 [44]。此外，TFEB还可与其他信号轴交叉调控，例如，TFEB可与AMPK/mTOR信号轴形成双向调控网络，具体表现为AMPK激活通过抑制mTORC1活性，解除mTORC1对TFEB的磷酸化抑制作用，促进TFEB的去磷酸化，从而促进TFEB核转位 [45-46]，增强溶酶体依赖性脂噬进程；SIRT1是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）依赖的去乙酰化酶，可通过去乙酰化修饰调控TFEB活性及自噬相关蛋白（如Atg5、Atg7、LC3），与TFEB交叉调控脂噬过程，并将细胞能量状态（NAD+水平）与脂质降解联系起来 [47]；此外，抑制Ca2+-钙蛋白酶通路，可激活TFEB介导的自噬，促进脂滴降解 [48]。这种多层次的调控机制使TFEB成为脂噬过程的关键调控因子，靶向TFEB及其调控通路为开发高脂血症的新型治疗策略提供了潜在方向 [49]。
3.3 PI3K/Akt通路PI3K/Akt通路作为细胞生长、存活和代谢的核心调控通路，可以与叉头框蛋白O（FoxO）、mTOR、PARP1等多条信号轴形成动态交互网络，在脂噬过程中发挥重要作用 [50]。PI3K/Akt通路激活后，Akt磷酸化并抑制结节性硬化复合体2（TSC2），解除其对mTORC1的抑制作用。活化的mTORC1通过磷酸化自噬起始蛋白ULK1/2和ATG13，阻断自噬体的形成，从而抑制脂噬 [51-52]。FoxO1是Fox转录因子家族成员之一，在肝脏、骨骼肌和脂肪组织等代谢器官中高表达。FoxO1是Beclin1和LC3等自噬相关基因的重要调控因子，能促进自噬相关基因的转录，与PI3K/Akt通路形成PI3K/Akt/FoxO1脂噬通路 [53-54]。当PI3K被激活时，Akt发生磷酸化并进一步磷酸化FoxO1的关键位点。磷酸化FoxO1与细胞质中的14-3-3蛋白结合，滞留于胞质并丧失核转位能力，导致其转录活性抑制，从而下调自噬水平 [55-56]。此外，PARP1/PI3K/Akt信号通路也在脂噬中发挥重要作用，PARP1抑制剂可通过降低PI3K和Akt的磷酸化水平，解除其对脂噬的抑制作用，增强脂滴分解 [57]。在高脂血症状态下，PI3K/Akt通路通常呈现过度激活状态，从而抑制脂噬过程，阻碍脂滴清除 [58]。因此，抑制PI3K/Akt通路恢复脂噬活性，是治疗高脂血症的重要策略。
4 中药单体及复方调控脂噬改善高脂血症中药在防治高脂血症方面具有多成分、多靶点、整体调节的独特优势。近年来，随着对脂噬机制认识的深入，研究发现多种中药单体及复方可通过调控脂噬相关信号通路，增强脂滴降解能力，恢复脂质代谢平衡，从而发挥降脂作用。这些成分不仅直接作用于脂噬核心通路，还通过抗炎、抗氧化、调节肠道菌群等间接机制协同增效，体现出中药系统调控的特色。下文将分别从中药单体与复方两方面，系统总结中药单体及复方调控脂噬改善高脂血症的作用机制与研究进展。中药单体调控脂噬改善高脂血症机制见表 1，中药复方调控脂噬改善高脂血症机制见表 2。
| 中药单体 | 来源 | 作用机制 | 文献 |
| 黄芪甲苷 | 黄芪 | 抑制Akt/mTOR通路, 促进TFEB去磷酸化, 自噬-溶酶体基因表达↑ | [62] |
| 京尼平苷 | 栀子 | 抑制PARP1/PI3K/AKT通路, P62表达↓, PLIN1与LAMP1共定位↑ | [64-66] |
| 大黄素 | 大黄、何首乌、虎杖 | 激活AMPK/mTOR通路, LC3-Ⅱ、LAMP1表达↑, 促进脂滴与自噬体/溶酶体共定位; 抑制NF-κB、MAPK炎症通路, 炎症因子释放↓ | [69-71] |
| 金丝桃苷 | 山楂、连翘 | CDK6蛋白表达↓, 促进TFEB去磷酸化, LC3-Ⅱ、LAMP1表达↑, 促进脂滴与自噬体/溶酶体的共定位 | [74-75] |
| 人参皂苷 | 人参 | SIRT1蛋白表达↑, 促进Beclin-1去乙酰化, LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值↑, 增强自噬体形成能力; 激活AMPK/mTOR和Sirt1/FOXO1通路, Atg5、Atg7表达↑; 抑制mTOR磷酸化, 促进TFEB核转位, LAMP1、CTSD及ATG5表达↑ | [78-83] |
| 中药复方 | 来源 | 作用机制 | 文献 |
| 泽泻汤 | 泽泻、白术 | 抑制PARP1/PI3K/AKT通路, 促进TFEB核转位, LAMP2、LC3B、Atg5表达↑, 增强自噬体与溶酶体抑制Akt磷酸化, 促进TFEB核转位, LC3-Ⅱ/Ⅰ转化比↑, LAMP1表达↑, p62表达↓, LC3与脂滴的共定位↑ | [91-92] |
| 化瘀祛痰方 | 黄芪、党参、绞股兰和茯苓等 | 抑制mTOR通路, 促进TFEB核转位, ABCA1、ABCG1、SCARB1表达↑, 胆固醇外流↑; 激活AMPK/mTOR通路, LC3A/B、ULK1表达↑, 脂滴降解↑ | [95-97] |
| 昆丹方 | 白术、山楂、决明子和昆布等 | 激活AMPK/mTOR通路, ULK1、Atg5、Atg7、LC3-Ⅱ/Ⅰ表达↑, p62表达↓, 自噬通量↑ | [98] |
| 五苓散 | 猪苓、茯苓、泽泻、白术、桂枝 | 激活AMPK/mTOR/ULK1通路, LC3B-Ⅱ、Beclin1表达↑, p62表达↓; 抑制SREBP-1c介导的脂质合成, 降低肝组织TC、TG、LDL-C含量, 炎症因子↓ | [100] |
黄芪作为药食同源植物 [59]，现代药理学研究表明黄芪具有抗炎、抗氧化应激、抗纤维化、调节脂质代谢等作用，且对高脂血症具有一定的疗效 [60]。黄芪甲苷是黄芪的主要活性成分之一，在脂质代谢调节方面发挥着重要作用 [61]。Zhao等 [62]通过建立高脂血症模型观察黄芪甲苷调控脂噬的机制，结果表明，黄芪甲苷通过抑制Akt/mTOR通路，解除mTORC1介导的TFEB磷酸化滞留，促进其核转位。核内TFEB能够激活自噬溶酶体相关基因，提高LC3和溶酶体相关膜蛋白2（LAMP2）、自噬相关基因5（ATG5）蛋白表达，降低自噬底物p62水平，增加脂滴与自噬体-溶酶体的共定位，增强脂滴降解，促进脂噬过程。
4.1.2 京尼平苷京尼平苷是栀子的主要活性成分之一，属于环烯醚萜苷类化合物，具有抗炎、抗氧化和调节脂代谢的作用 [63]。研究发现，京尼平苷可通过多种机制调节脂噬，改善高脂血症 [64]。京尼平苷通过抑制PARP1/PI3K/Akt信号通路，解除TFEB的磷酸化滞留，促进其核转位，从而增强脂滴标志物脂滴包被蛋白1（PLIN1）与溶酶体蛋白LAMP1的共定位，抑制P62积累，促进自噬体-溶酶体融合，恢复脂噬功能，减少脂质沉积和泡沫细胞形成。同时，京尼平苷能够上调胆固醇外流蛋白三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G亚家族成员1（ABCG1）的表达并促进其与脂滴蛋白PLIN1的相互作用，协同推动胆固醇外流和脂滴降解 [65]。此外，京尼平苷还可以抑制炎症因子白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的释放，减轻炎症对脂噬的抑制作用，促进脂噬的进行 [66]。
4.1.3 大黄素大黄素属于蒽醌类化合物，是传统中药大黄、何首乌和虎杖的主要活性成分，具有促进脂糖代谢、抗炎和抗自噬作用，被广泛应用于高脂血症、肥胖、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病的治疗 [67-68]。研究发现 [69]，大黄素可通过激活AMPK/mTOR信号通路，显著上调自噬标志物LC3-Ⅱ和溶酶体标志物LAMP1的表达，促进脂滴与自噬体/溶酶体的共定位，促进脂滴的降解。同时大黄素可通过抑制核因子-κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等炎症通路，减少炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6释放，抑制炎症反应，避免脂噬通路被过度激活或抑制，维持脂质代谢平衡，间接保护脂噬功能 [70-71]。
4.1.4 金丝桃苷金丝桃苷是连翘和山楂的主要活性成分，属于黄酮苷类成分，具有抗炎、抗氧化、降低胆固醇等作用，对代谢性疾病和心脑血管疾病具有保护作用 [72-73]。研究发现 [74-75]，金丝桃苷可通过抑制周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）蛋白表达，解除其对TFEB的磷酸化抑制，促进TFEB核转位。核内TFEB一方面激活自噬相关基因自噬相关蛋白4同源物A（Atg4a）、自噬相关蛋白7（Atg7）等，显著上调自噬标志物LC3-Ⅱ和溶酶体标志物LAMP1的表达，促进脂滴与自噬体/溶酶体的共定位，促进脂噬过程。另一方面，核内的TFEB还能激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC1α）/解偶联蛋白1（UCP1）信号轴。PGC1α作为产热程序的主调控因子，会上调UCP1的表达。UCP1位于线粒体内膜，能通过“解偶联”作用将底物氧化产生的化学能直接转化为热能。这条通路的激活，诱导了白色脂肪向米色脂肪的分化，与脂噬协同互补，有效改善高脂血症。
4.1.5 人参皂苷人参皂苷是人参的主要活性成分，属于三萜皂苷类化合物，具有广泛的药理活性，在调节脂代谢、抗炎、抗氧化以及改善胰岛素抵抗等方面发挥着重要作用 [76-77]。近年来，随着对人参皂苷的研究的不断深入，研究人员发现人参皂苷可通过调控脂噬及相关信号通路，对高脂血症具有显著的改善作用。人参皂苷Rb1能够显著上调SIRT1蛋白的表达水平，进而促进Beclin-1去乙酰化修饰，升高LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值，增强自噬体的形成能力，加速受损线粒体及脂滴的自噬降解 [78-79]。人参皂苷Rb2能够激活AMPK磷酸化，抑制mTOR信号通路 [80]，同时诱导SIRT1表达，通过SIRT1/FoxO1通路促进Atg5、Atg7等自噬相关基因的转录，进而增强肝脏中的脂噬作用，对肝脏脂质代谢起到调节作用 [81-82]。人参皂苷Rb3可以通过抑制mTOR磷酸化，促进TFEB核转位，激活溶酶体相关基因LAMP1、CTSD及脂噬基因ATG5等，加速脂滴与溶酶体融合，增强脂噬效率 [83]。除了上述直接调控脂噬的作用机制外，人参皂苷还可以通过多种抗氧化应激、抗炎、调节肠道菌群等多种途径间接增强脂噬过程 [84-86]。
4.2 中药复方 4.2.1 泽泻汤泽泻汤出自《金匮要略》，由泽泻、白术2味药组方而成 [87]。方中泽泻利水渗湿、泻热、化浊降脂为君药 [88]，白术健脾益气、燥湿利水、止汗、安胎为臣药 [89]，两药协同，改善代谢紊乱 [90]。Zhang等 [91]通过研究发现，泽泻汤可通过调控PARP1/PI3K/Akt通路，抑制PARP1活性，降低PI3K和Akt的磷酸化水平，解除该通路对脂噬的抑制作用，从而上调溶酶体膜蛋白LAMP1及胆固醇外流蛋白ABCG1的表达，促进脂滴与溶酶体的融合，增强脂质降解能力，恢复脂噬功能。Wang等 [92]以脂噬调控为切入点，揭示了泽泻汤通过抑制Akt磷酸化改善棕榈酸诱导的肝细胞及高脂饮食动物模型脂质代谢的分子机制。研究表明，泽泻汤能够抑制Akt磷酸化，解除其对TFEB的磷酸化滞留作用，促进TFEB核转位，从而显著上调自噬标志蛋白LC3-Ⅱ/Ⅰ转化比，促进溶酶体相关膜蛋白LAMP1表达，并加速脂噬底物p62的降解，同时通过共定位实验证实其增强LC3与脂滴的共定位，表明脂噬作用增强。
4.2.2 化瘀祛痰方化瘀祛痰方由黄芪、党参、绞股蓝、茯苓等药材组成，具有降脂、抗炎、内皮细胞保护等功能，在预防和治疗高脂血症方面发挥重要作用 [93]。多项研究表明，化瘀祛痰方可通过调节脂噬改善高脂血症 [94]。Li等 [95]通过体内外实验揭示了化瘀祛痰方治疗高脂血症的分子机制。在体内实验中，化瘀祛痰方显著改善血脂水平，减少主动脉巨噬细胞与脂质的共定位，并促进自噬体生成。体外实验表明，化瘀祛痰方可以通过抑制mTOR信号通路，驱动TFEB核转位，从而激活脂噬过程并上调胆固醇转运蛋白三磷酸腺苷结合盒转运蛋白A亚家族成员1（ABCA1）、ABCG1和SCARB1的表达，促进胆固醇外流，减少巨噬细胞的脂质蓄积并抑制泡沫细胞形成 [96]。孙艳梅等 [97]通过PCR阵列分析揭示，化瘀祛痰方可通过调控mTOR介导的自噬相关基因网络，抑制Akt1、B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白（Bcl-2）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、MAPK14、MAPK8等促增殖基因过度激活，上调mTOR和自噬相关蛋白BECN1（Becn1）等自噬关键基因表达；同时激活AMPK信号通路，抑制mTOR磷酸化，解除mTOR对自噬的负向调控，进而上调LC3A/B、ULK1等自噬标志蛋白的表达，促进自噬体形成与成熟，加速溶酶体介导的脂滴降解，增强脂噬过程，促进肝脏内脂质清除，减少脂毒性损伤。
4.2.3 昆丹方昆丹方由白术、山楂、佛手、决明子和昆布等组成，用于治疗肥胖、高血糖、高脂血症等代谢综合征。Su等 [98]通过腺病毒标记LC3实验发现，昆丹方能够增加自噬体和自噬溶酶体的数量，增强自噬通量。进一步研究探索其作用机制发现，昆丹方可通过激活AMPK磷酸化，抑制mTOR磷酸化，上调自噬相关蛋白ULK1、Atg5、Atg7、Atg13、LC3-Ⅱ/Ⅰ的表达，并降低脂噬底物p62的积累，改善脂噬，减少肝脏脂质沉积。
4.2.4 五苓散五苓散由猪苓、茯苓、泽泻、白术、桂枝配伍而成，其中茯苓与猪苓利水渗湿，桂枝温阳化气，三者协同调节水液代谢；泽泻配伍白术则强化降脂抗炎功效。现代研究表明，五苓散可以调节肥胖大鼠的脂质代谢 [99]。Biao等 [100]通过研究发现，五苓散可以调控AMPK/mTOR/ULK1信号通路激活脂噬以改善高脂饮食诱导的代谢相关脂肪性肝病。具体表现为五苓散通过激活AMPK信号通路，抑制mTOR磷酸化，解除其对自噬关键调控因子ULK1的抑制作用，进而上调自噬标志物LC3B-Ⅱ、Beclin1表达，并加速脂噬底物p62的降解，促进脂滴通过自噬途径清除。同时，五苓散还可以通过抑制固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）介导的脂质合成通路，降低肝组织总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇等脂质蓄积，同时增强抗氧化能力及抑制炎症因子IL-1β、IL-6释放，减少肝脏脂质沉积。
5 结论与展望高脂血症作为一种全球范围内高发的代谢紊乱性疾病，是心血管疾病和多种慢性代谢性疾病的重要危险因素，严重威胁人类健康。近年来，随着细胞自噬研究的深入，脂噬作为一种特异性降解细胞内脂质的重要机制，日益受到广泛关注。脂噬通过自噬体-溶酶体途径选择性清除脂滴，调控细胞内脂质代谢的动态平衡，在维持细胞能量稳态和生理功能中发挥关键作用。大量研究表明，脂噬功能紊乱会导致细胞内脂质异常堆积，不仅干扰细胞正常生理活动，还会引发胰岛素抵抗、炎症反应等一系列病理变化，最终促进高脂血症及其相关疾病的发生发展。在传统医药领域，中药因其整体调节、多靶点干预的独特优势，在调节脂噬改善高脂血症方面展现出广阔的应用前景。现代药理学研究证实，中药活性成分可通过多途径、多环节协同作用：一方面通过调控AMPK/mTOR、PI3K/Akt等关键信号通路影响脂噬活性；另一方面通过减轻氧化应激损伤、改善线粒体功能、调节肠道菌群微生态等多重机制，共同促进脂质代谢平衡 [101]。这种“多成分-多靶点-多通路”的作用模式，使中药在改善高脂血症等代谢性疾病方面具有显著优势。
然而，目前关于中药调节脂噬改善高脂血症的研究仍存在许多亟待解决的问题。在物质基础层面，中药化学成分复杂，各成分间存在协同增效或拮抗作用，其调节脂噬的具体的活性成分、作用靶点及量效关系尚未完全阐明。在作用机制研究中，多数研究仅停留在通路激活或抑制的现象描述，缺乏对分子互作网络的动态解析，尤其对脂噬与其他代谢通路，如mTORC1-ULK1轴、PI3K/Akt/FoxO1通路的交互调控机制认识不足。此外，现有研究多依赖体外细胞模型和短期动物实验，难以模拟体内复杂的代谢微环境，缺乏长期疗效与安全性观察。未来，应进一步构建多学科交叉的研究体系。运用代谢组学、蛋白质组学与网络药理学等技术，结合分子对接、基因敲除等实验手段，系统解析中药的物质基础与作用机制，明确关键活性成分与脂噬靶点的相互作用模式。开展规范化临床研究验证疗效，并加强长期安全性监测，为开发高效、安全的中药新药提供科学依据。
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2. Shandong Huayang Pharmaceutical Co., Ltd., Zibo 255185, China;
3. First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China;
4. National Clinical Research Center for Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion, Tianjin 300193, China