口服给药因其便捷和良好的患者依从性，一直是临床应用的首选途径。其中，口服纳米递送系统为保护药物提高药物生物利用度提供了重要策略 ^[1]。然而，在复杂的胃肠道环境中，依然面临着黏液屏障、肠上皮细胞吸收率低、缺乏主动靶向等众多挑战 ^[2]。

中药多糖（TCMPS）是从中药植物、动物或微生物中提取分离得到的一类由10个以上单糖通过糖苷键连接而成的天然大分子化合物，具有复杂的结构与多样的生物活性，是中药重要的活性成分之一 ^[3]。现代药理学研究证实，TCMPS具有免疫调节、抗肿瘤、抗氧化及降血糖等广泛生物活性 ^[4]。更重要的是，TCMPS独特的分子结构和生物特性，使其成为解决传统纳米载体局限性的理想候选材料。例如，TCMPS天然的黏膜黏附性（如白及多糖）能克服黏液屏障的快速清除；其特有的糖基可作为M细胞等特定受体的天然配体，实现主动靶向和淋巴吸收；同时，它们对pH或菌群的环境响应性则允许药物在结肠等部位精准释放 ^[5]。

因此，近年来TCMPS与口服纳米制剂的研究逐渐从单纯利用多糖为载体材料，转向发挥其自身生物活性与制剂学功能的双重作用。这种“药物-辅料合一”的思路，为构建新一代智能、高效、高生物相容性的口服递送系统开辟了新途径 ^[6]。本文将系统回顾中药多糖口服纳米递送系统的构建及应用进展，深入探讨其应用策略、功能机制与最新研究，并分析该领域面临的挑战和未来发展方向，为相关研究提供新思路。

1 TCMPS的“药辅合一”策略 1.1 “药辅合一”的科学内涵与构建基础

“药辅合一”是中药制剂辅料选用特色核心原则，选取兼具药理活性与载体功能的中药组分构建递送体系，可增效减化制备工艺。中药多糖作为一类重要的天然活性成分，具有独特的理化性质和生物学特性。大量研究表明其具有免疫调节、抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多种药理活性，为协同治疗奠定了基础。其分子结构由不同长度糖链及其支链组成，富含羟基、羧基等活性官能团和可修饰位点，为其结构改造和功能拓展提供了基础。通过在TCMPS主链上引入功能基团或聚合物链，可有效改善其理化性质，拓展应用范围并增强功能特性。例如，对中药多糖进行化学修饰，在其亲水性骨架中引入疏水性基团，可赋予其显著的两亲性特征，构建两亲性载体系统。此外，借助动态化学键（如腙键、二硫键）或特定化学修饰，还可实现对病理微环境（如pH、氧化还原条件等）的多重响应性自组装，从而突破传统递送系统单一释药模式的局限，实现靶向递送和可控释放。

1.2 TCMPS独特优势

口服纳米粒吸收常受胃肠道消化酶、黏液层、肠上皮多重生理屏障限制 ^[7]。为了应对这一挑战，研究者们长期使用壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐等经典的天然多糖作为功能辅料 ^[8]。然而，中药多糖兼具载体辅料与活性药物双重价值：第一，除物理保护药物外，自身可发挥抗炎、抗肿瘤、免疫调节活性，主动调控机体生理状态。第二，TCMPS可通过特异性的受体-配体识别主动介导细胞内吞，或利用其生物活性调节肠道屏障，从而高效地增强纳米粒对肠黏膜屏障的穿透，最终提高药物的吸收与利用效率 ^[9]。第三，传统辅料作为外源性物质，在大剂量或长期使用时可能对机体产生潜在刺激，TCMPS作为药食同源成分，具有高生物相容性，且能被肠道菌群特异性降解，降低了给药系统的复杂性和机体负担。

2 中药多糖赋能口服纳米制剂的多重作用机制 2.1 黏膜黏附与滞留的促吸收机制

许多中药多糖是天然的生物黏附聚合物，这类多糖分子链上富含羟基（-OH）、羧基（-COOH）或氨基（-NH₂）等活性官能团，而肠道黏液层主要由带负电的黏蛋白构成，两者可通过多维度分子间作用力实现特异性结合，具体包括氢键作用、静电相互作用及疏水作用力，为黏膜黏附效应的产生奠定了分子基础 ^[10]。

在TCMPS修饰的纳米给药系统中，黏膜黏附性是提升口服吸收的关键机制。当脂质体或聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒等载体表面经TCMPS包被后，能够特异性地“锚定”在肠道上皮表面。这种作用核心优势在于，它使纳米载体能有效抵抗肠道蠕动和黏液层的生理性清除，其直接结果就是显著延长了载体在药物吸收部位的滞留时间 ^[11]。更长的滞留时间意味着负载药物与肠上皮细胞的接触频率和相互作用时间都得以增加，这为药物的跨膜转运创造了极为有利的条件。因此，该策略能最终显著改善药物的肠道吸收效率，为优化难溶性药物或生物大分子的口服递送提供了一种重要途径。

2.2 特异性识别与受体介导的内吞

中药多糖作为功能型载体修饰材料，其核心优势在于可通过特异性识别与受体介导的内吞（RME）机制，实现纳米给药系统的精准靶向递送，这也是TCMPS区别于传统载体材料的智能化特征之一 ^[12]。TCMPS分子结构中富含甘露糖、半乳糖、岩藻糖等特定糖单元，这些糖单元可作为天然配体，与肠道特定细胞表面的受体形成高度特异性的配体-受体相互作用，为靶向递送提供分子识别基础 ^[13]。

从具体作用机制来看，该过程呈现出细胞靶向的差异性与特异性。在针对M细胞的靶向递送中，M细胞及巨噬细胞表面高表达甘露糖受体，当纳米载体表面修饰富含甘露糖单元的TCMPS时，载体可通过糖单元与甘露糖受体的特异性结合被M细胞优先识别并“锁定”，从而实现对M细胞的靶向富集 ^[14]。而在肠上皮细胞靶向中，肠上皮细胞表面表达多种凝集素受体，这类受体可通过识别TCMPS分子中的特定糖基结构与载体结合，进而完成对肠上皮细胞的靶向结合。

上述特异性结合可进一步触发细胞层面的RME，与非特异性的细胞胞饮作用相比，RME具有高度的靶向性与高效性，其摄取效率可提升数个数量级。通过这一机制，TCMPS可“主动引导”纳米载体进入M细胞后，借助M细胞的转运功能进入淋巴系统，或直接进入肠上皮细胞，不仅实现了药物在靶细胞内的精准释放，更有效避免了药物在肠道内的非特异性损失，显著提升了药物的生物利用度，为口服靶向给药系统的设计与优化提供了关键技术路径与理论支撑。

2.3 免疫调节与淋巴靶向的协同作用

在中药多糖调控纳米给药系统的功能体系中，免疫调节与淋巴靶向的协同作用是其区别于常规载体材料的重要特征，该机制在口服疫苗及免疫调节剂递送领域具有独特应用价值。黄芪多糖、灵芝多糖等已被证实具有明确的免疫调节活性，可作为功能性辅料或直接作为免疫调节药物参与给药系统构建 ^[15]。

从作用机制来看，TCMPS的免疫调节与淋巴靶向功能可通过肠道黏膜吸收途径实现协同激活。TCMPS修饰的纳米载体可通过M细胞介导的摄取途径进入肠道黏膜层，而该过程同时可将TCMPS直接递送至肠道相关淋巴组织（GALT），GALT作为机体黏膜免疫的核心场所，为TCMPS发挥免疫调节作用提供了关键的组织微环境 ^[16]。在GALT中，TCMPS通过与巨噬细胞、树突状细胞等核心免疫细胞的表面受体特异性结合，激活这些细胞，并启动后续的免疫应答，如调控细胞因子分泌和细胞增殖。TCMPS的这种设计展现了“药辅合一”的双重优势，首先，TCMPS自身即是一种高效的免疫激活剂，能产生明确的免疫调节药效，从而减少了对外源辅料的依赖和潜在刺激。被激活的免疫细胞对纳米载体的识别和吞噬活性会显著增强，反过来更积极地摄取纳米载体系统。这种协同机制极大地促进了载体在GALT中的富集和药物释放。因此，该策略不仅提升了免疫调节药物的靶向递送效率，也通过增强黏膜免疫应答，为口服疫苗的免疫保护效果提供了优化路径。

2.4 肠道屏障修复与菌群响应的生物调节

与天然多糖壳聚糖等阳离子聚合物“打开”肠上皮细胞间紧密连接（TJs）以促进渗透的机制不同，TCMPS对肠道屏障的调节，更多地体现为其固有的中药活性，即在炎症、菌群失调等病理状态下对受损TJs的生物学修复与功能重建。该机制主要通过以下两种途径实现：第一是抗炎通路介导的屏障保护，在溃疡性结肠炎或肠道感染等病理状态下，促炎因子的过量释放会激活核因子-κB（NF-κB）、肌球蛋白轻链激酶（MLCK）等信号通路，导致TJs蛋白的磷酸化、内吞或表达下调，最终造成屏障“泄露” ^[17]。TCMPS作为强大的免疫调节剂和抗炎剂，可通过抑制NF-κB等炎症通路的激活，减少促炎因子的释放，从而阻止TJs蛋白的降解和重分布，维持肠道屏障的物理完整性。第二是肠道菌群-SCFAs轴介导的屏障修复，这是TCMPS独特的修复机制。TCMPS作为大分子，其主体在小肠不被吸收，到达结肠后被肠道菌群发酵利用，并显著调节菌群结构 ^[18]。更重要的是，该发酵过程产生了大量的短链脂肪酸（SCFAs），特别是丁酸盐。丁酸盐不仅是肠上皮细胞的关键能量来源，更是一种核心信号分子。它能通过上调TJs蛋白[如闭锁小带蛋白-1（ZO-1），闭合蛋白（Occludin），紧密连接蛋白-1（Claudin-1）]的基因表达，来促进受损上皮的修复和TJs的重新组装 ^[19]，实现屏障的功能性修复。TCMPS的这种调节机制并非简单的物理促渗，而是通过抗炎和调控菌群-SCFAs轴来恢复肠道屏障稳态的生物学过程，在赋能纳米载体时具有双重意义：中药多糖不仅本身发挥治疗作用，还通过修复屏障，为纳米制剂释放的药物创造了一个更健康、更均一的吸收微环境，有助于实现更可控的药物递送。具体作用机制见图 1。

3 中药多糖口服纳米制剂的制备方法 3.1 反溶剂法

反溶剂法是制备纳米多糖的常用技术，通过将多糖与药物的混合溶液快速注入不良溶剂中，利用反溶剂诱导多糖分子自组装、聚集，形成纳米尺度颗粒。该方法操作简单、条件温和，能有效保留中药多糖的生物活性。谢毓敏利用反溶剂法制备了葛根多糖载姜黄素纳米复合物，显著提高姜黄素的水溶性，提高了其稳定性和生物利用度 ^[20]。

3.2 乳化-溶剂挥发法

将药物溶于油相，多糖溶液作为水相，经超声或高压均质形成O/W型乳剂，随后通过挥发有机溶剂获得纳米粒。该方法适用于疏水性药物的高效包载，可通过调节乳化强度、油水相比等参数控制粒径，尤其适合PLGA等生物可降解聚合物与中药多糖的复合载体构建。白欣欣 ^[21]采用W/O/W复乳溶剂挥发法制备桑黄多糖PLGA纳米粒，再将纳米粒分散于壳聚糖醋酸溶液，通过静电吸附完成表面修饰，经离心洗涤、冷冻干燥，制得壳聚糖修饰的桑黄多糖PLGA纳米粒。体外炎症模型验证其可以通过调控Toll样受体4（TLR4）/NF-κB通路，调节菌群，减轻结肠炎症、修复肠屏障。

3.3 高压均质法

通过高压迫使物料通过狭窄缝隙，利用剪切、撞击和空化效应将多糖与药物的混合物分散成纳米级颗粒，可通过调节压力、次数等参数控制粒径。该方法制备的纳米粒粒径均一，稳定性好，适用于工业化生产，尤其适合多糖-脂质复合载体的制备。褚欣虹等 ^[22]采用高压均质法构建黄芪多糖杂化载体口服递药体系，粒径分布集中且形态均一，符合纳米药物递送系统的基本要求，且显著提升了载体的跨膜转运能力和组织穿透性。

3.4 自组装法

纳米载体递送系统中自组装纳米粒子可以有效改善上述多糖类化合物的缺点，并结合纳米技术的优势，无需额外交联剂或有机溶剂，达到提高药物稳定性、生物利用度和生物膜穿透性等目的。赵轶男 ^[23]采用自组装法制备党参多糖纳米粒治疗结肠癌，纳米粒的消除半衰期和平均滞留时间长，清除率低，药时曲线下面积大，药物的生物利用度较高，调结肠组织中炎症因子白细胞介素（IL）-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的基因表达。

4 中药多糖口服纳米制剂的应用 4.1 肉苁蓉多糖

肉苁蓉多糖（CDP），又称“沙漠人参”多糖，是中药“肉苁蓉”中的核心活性成分之一，具有免疫调节、抗衰老、神经保护、调节肠道菌群等功能 ^[24]。在口服疫苗递送系统中，长期面临酶降解、黏液屏障的低通透性以及缺乏安全有效的黏膜佐剂等重大挑战，He等 ^[25]开发了一种基于中药多糖功能化的新型纳米递送系统，将CDP修饰到树枝状纤维纳米二氧化硅表面，构建了CDP-DFNS纳米粒。CDP的功能化赋予了纳米载体显著的理化特性，提高了其细胞摄取率和跨上皮细胞的转运能力，此外，CDP可以刺激树突状细胞的激活，并引发抗原特异性的体液和细胞反应，有效促进抗原特异性的系统免疫和黏膜免疫应答。充分证明了CDP克服口服递送屏障、促进免疫应答的巨大潜力，未来利用中药多糖功能化修饰纳米粒是一种极具前景的口服疫苗递送策略。

4.2 枸杞多糖

枸杞多糖（LBP）是枸杞子的主要活性成分，具有多种药理活性，如抗氧化、抗癌、抗病毒、抗炎和免疫调节等 ^[26]。王晶 ^[27]利用枸杞多糖的优势首次提出通过结合LBP和疫苗递送载体构建黏膜免疫佐剂，来解决口服疫苗经过消化道时抗原常被消化液快速降解的问题、降低抗原用量、减少免疫次数、延长抗原与黏膜的接触时间，从而提高机体的免疫应答水平。采用吸附法将LBP负载于UCMS纳米粒中，实验结果表明LBP-UCMS可提高巨噬细胞和DCs表面共刺激分子MHC-Ⅱ、CD86和CD80的表达量，并增强巨噬细胞的吞噬功能。体内试验结果表明LBP-UCMS作为H9N2亚型禽流感灭活疫苗的黏膜免疫佐剂免疫小鼠后，可显著增强小鼠的全身免疫应答和黏膜免疫应答。本研究可为中药多糖新型黏膜免疫佐剂的研制以及动物疫病的防控提供参考。

4.3 黄芪多糖

黄芪多糖（APS）是从豆科植物黄芪或蒙古黄芪干燥根中提取的水溶性天然多糖类成分，具有免疫调节、抗炎和抗氧化等药理活性 ^[28]。APS分子结构中的羟基、羧基等基团可通过氢键、疏水作用与生物黏膜表面糖蛋白结合，具备天然的黏膜黏附潜能 ^[29]。褚欣虹等 ^[22]以中药黄芪来源的APS为天然载体，以中药莪术中的疏水性抗肿瘤成分莪术醇（CUL）为模型药物，通过高压均质法构建了一种“药载一体”的纳米递药系统（CUL@AHNP）。体外实验证实，CUL@AHNP不仅能显著增强CUL对乳腺癌4T1细胞的抑制作用，同时能有效诱导免疫原性细胞死亡，从而激活抗肿瘤免疫应答。此外，细胞摄取及肿瘤球渗透实验均验证了其优良的跨膜转运及组织穿透能力。体内研究进一步验证口服CUL@AHNP可显著抑制肿瘤生长，并能增强CD8⁺及CD4⁺ T细胞在肿瘤微环境中的浸润。该系统与化疗药物多柔比星联用时亦表现出协同抗肿瘤效果，且未见明显肝肾毒性。该研究构建的基于APS的口服纳米递药系统，充分证明了TCMPS作为功能性载体在递送疏水性药物和协同免疫治疗方面的独特优势，为中药治疗乳腺癌提供了一种安全、高效的策略。

4.4 杜仲多糖

杜仲多糖（EUP）是从杜仲科杜仲属植物杜仲的干燥树皮、叶或果实中提取分离的天然水溶性多糖类成分，具有显著的抗炎、抗氧化及免疫调节等生物活性 ^[30]。此外，EUP可以通过与生物黏膜表面的糖蛋白、黏蛋白形成氢键或疏水作用，展现天然生物黏附特性，同时可修复肠黏膜屏障功能，在调节肠道屏障方面具有强大潜力。针对溃疡性结肠炎的复杂病因，Ye等 ^[31]创新性地将EUP与纳米硒颗粒（SeNP）结合，首次采用天然杜仲多糖作为功能材料对SeNP进行修饰，制备了粒径约为170 nm的EUP-SeNP纳米粒。在结肠炎小鼠模型中证实EUP-SeNP治疗组能显著减轻结肠炎症状，深入研究发现，EUP-SeNP的疗效是多机制协同的结果，EUP的修饰不仅增强了结肠的抗氧化能力，还显著调节了肠道微生物组的组成，并改善了肠黏膜屏障和组织学形态。细胞水平的研究证实，EUP-SeNP可通过抑制肠上皮细胞系中LPS诱导的TRL-4/NF-κB信号通路的激活，从而发挥其关键的抗炎作用。该研究充分证明，EUP作为一种功能性中药多糖，能与纳米硒协同增效，通过抗氧化、调节菌群和抑制关键炎症通路来修复肠黏膜屏障，为炎症性肠病的治疗提供了新的纳米递送策略。

4.5 香菇多糖

香菇多糖（LNT）是一种源自香菇的β-葡聚糖，具有强大的免疫调节和抗肿瘤作用 ^[32]。近年来，研究者们开始探索LNT作为“功能辅料”在口服递送系统中的潜力。溃疡性结肠炎的传统治疗药物[如皮质类固醇布地奈德（BUD）]普遍缺乏对发炎结肠病变的特异性靶向能力。针对这一临床瓶颈，Lin等 ^[33]开发了一种先进的、基于LNT的巨噬细胞靶向口服纳米系统，该研究以食物来源的LNT为天然载体，通过简单的溶剂蒸发法负载BUD，制备了LNT/BUD-NPs。该系统展现出优异的负载能力，包封率高达92.19%，载药量约为9.58%。LNT外壳能有效保护BUD免受胃酸和消化酶的破坏，且LNT载体可被肠道菌群消化降解，从而促进BUD在结肠部位释放。同时，细胞摄取实验证明，LNT/BUD-NPs能特异性靶向巨噬细胞，并通过Dectin-1受体介导的方式显著提高摄取率，发挥TCMPS独特生物活性作用。该研究充分证明，LNT可作为一种卓越的功能辅料，为口服纳米制剂提供了胃稳定、菌群介导释放和巨噬细胞靶向的三重优势，为溃疡性结肠炎的口服递送策略提供了新思路。

4.6 葛根多糖

葛根多糖（PPS）是传统中药葛根的主要活性组分之一。现代药理学研究已证实，PPS具有显著的免疫调节、抗氧化及降血糖等多种生物活性 ^[34]。除了其自身的药理功效外，PPS作为一种水溶性天然高分子，其在构建纳米递送系统，尤其是作为“药辅合一”功能载体方面的潜力也正受到关注。谢毓敏 ^[20]为解决姜黄素（CUR）等疏水性药物口服生物利用度低下的问题，构建了基于纯化PPS负载CUR的纳米递药系统（PPS-CUR），还创新性地比较了粗多糖与纯化多糖作为载体时的功能差异。SD大鼠口服灌胃的药动学（PK）研究结果表明，与游离CUR组相比，纯化多糖组的Cmax和AUC（0-24）分别显著提高了2.361倍和2.403倍。该研究证实，纯化的葛根多糖可作为一种绿色、高效的天然载体，通过纳米化递送显著提高疏水性药物CUR在体内的吸收速率和吸收程度，且纯化步骤对提升载体功能至关重要，这为中药多糖作为“药辅合一”新型药物载体的开发提供了新思路。

中药多糖口服纳米制剂的应用见表 1。

5 总结与展望

口服纳米递送系统在临床转化中，受限于黏液屏障、上皮吸收率和靶向性等核心问题，TCMPS不再仅仅是被递送的被动药物，而是凭借其天然的生物相容性、黏膜黏附活性、受体亲和力及环境响应性，转变为一种主动的功能生物材料。它们作为黏膜黏附剂、M细胞靶向配体或结肠靶向基质，为克服传统纳米载体的固有缺陷提供了极具前景的“中国方案”，也展现了中医药在现代药剂学中的独特价值。尽管TCMPS潜力巨大，但其实际转化仍面临两大现实挑战：其一，是其均一性问题，TCMPS通常是结构复杂的混合物，其来源、批次和提取工艺的差异，会直接导致其黏膜黏附性、靶向性的波动。其二，对TCMPS的体内机制认知仍不充分。它们在体内的转运通路、代谢规律，以及其发挥靶向或促吸收作用的精确分子机制尚不明确。因此，未来TCMPS纳米制剂的研究必须实现从“粗提混合物”到“精准多糖功能片段”的转变，转向分离纯化结构明确的功能性糖链。

面对TCMPS结构复杂性与作用机制不明确等难题，未来相关研究可围绕3个方面开展：一是构建多糖结构智能解析预测平台，依托深度学习算法开发专属分析模型，快速完成糖链解析，筛选功能明确的多糖片段；二是搭建多糖构效关系机器学习模型，通过分子图学习挖掘调控黏膜黏附、免疫活性的特征糖链单元，阐明多糖结构与药效的内在关联；三是借助计算模拟与高通量筛选，定向修饰或合成具备M细胞靶向、结肠菌群响应特性的多糖衍生物，开发出新一代智能、靶向的口服纳米给药体系。