目前，肺癌是世界上发病率排名第2位的肿瘤，在所有新发确诊肿瘤中占11.4%，在死亡人群中占18.0%。在男性中，肺癌的发病率和病死率均排在首位；在女性中，肺癌的发病率排名第3位，仅次于乳腺癌和结直肠癌，病死率排名第2位，仅次于乳腺癌^[1]。其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌发生率的80%~90%^[2]。不同肿瘤分期选择的治疗方法不同，早期NSCLC仍以手术为主，中晚期NSCLC则失去手术机会，而选择放射治疗（简称放疗）、化学治疗（简称化疗）、分子靶向治疗、免疫治疗及姑息治疗^[3]。虽然在精准医学时代肺癌治疗已经取得重大突破，但含铂双药化疗方案仍占据着不可撼动的重要地位。吉西他滨联合顺铂（GP）是晚期NSCLC常用的化疗方案之一，临床疗效显著但不良反应较为显著^[4]。中药注射剂（CMI）是现代中医药发展的重要产物之一，联合常规化疗方案可以提高临床疗效^[5-7]。其中艾迪注射液、参芪扶正注射液、复方苦参注射液、康艾注射液、康莱特注射液、消癌平注射液为目前临床中使用频率较高的CMI，也有多项随机对照试验（RCT）表明以上6种CMI联合GP能够有效提高患者的临床疗效并减少不良反应^[8-29]。然而，对于不同CMI之间的头对头比较研究尚不完备。因此，本研究采用网状Meta分析方法，间接比较以上6种常用CMI联合GP治疗NSCLC的临床疗效及安全性，为临床治疗提供一定的循证医学依据。该研究方案已经在国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO）注册（注册号：CRD42021252279）。

1 资料与方法 1.1 文献检索

计算机检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、中国知网、中国生物医学文献服务系统、万方数据知识服务平台、维普等数据库，检索日期截止至2022年12月。采用主题词结合自由词的检索方式，检索词包括：“艾迪注射液”“复方苦参注射液”“消癌平注射液”“康莱特注射液”“参芪扶正注射液”“康艾注射液”“非小细胞肺癌”“化疗”等。英文数据库检索词包括：“Aidi injection”“Compoud Kushen injection”“Xiaoaiping injection”“Kanglaite injection”“Shenqi Fuzheng injection”“Kang’ai injection”“non-small-cell lung cancer”“NSCLC”“chemotherapy”等。此外，还对中国临床试验注册中心等网站进行灰色文献检索。

1.2 纳入标准 1.2.1 研究类型

RCT。

1.2.2 目标人群

经病理或细胞学检查确诊为NSCLC，根据TNM分期标准判定为Ⅲ、Ⅳ期。

1.2.3 干预措施

试验组采用艾迪注射液、参芪扶正注射液、复方苦参注射液、康艾注射液、康莱特注射液、消癌平注射液联合GP治疗，对照组仅采用GP治疗。用药疗程不限。

1.2.4 主要结局指标

1）客观缓解率（ORR），定义为实体肿瘤治疗研究中，经过治疗完全缓解和部分缓解患者总数/可评价病例总数。2）CD3⁺T细胞占比。3）CD4⁺T细胞占比。4）CD4⁺/CD8⁺T细胞比例。ORR遵循世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准，T淋巴亚群水平采用流式细胞仪或单克隆抗体试剂盒检测。

1.2.5 次要结局指标

1）白细胞减少发生率。2）血小板减少发生率。

1.3 排除标准

1）患者不符合NSCLC诊断标准或合并其他重大内科疾病，如心、脑、肝、肾损害。2）试验组及对照组的干预措施包括其他中医治疗，如针灸、按摩等，或使用对免疫功能具有显著影响的其他药物。3）未设置对照组或只设置自身对照。4）文献类型不匹配，如队列研究、回顾性研究、动物实验、临床经验等。5）同一作者发表的重复研究。

1.4 资料提取

两名研究人员独立根据纳入和排除标准筛选文献并提取相关数据。如果意见不同，则第3位研究人员介入讨论。提取信息包括作者、发表年份、性别、年龄、肿瘤分期、样本量、干预措施、结局指标等。

1.5 偏倚风险评估

采用RoB2 Excel软件（2019版，Cochrane协作网）的Cochrane偏倚评价风险手册评估纳入文献研究的偏倚风险，包括：1）随机化过程的偏倚。2）偏离既定干预措施的偏倚。3）数据缺失的偏倚。4）结局测量的偏倚。5）选择性报告结果的偏倚。6）总体偏倚。评价结果为“low risk”“ some concerns”“high risk”。

1.6 统计学分析

CD3⁺T细胞占比、CD4⁺T细胞占比、CD4⁺/CD8⁺T细胞比例为计量资料，采用标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（CI）表示效应大小。ORR、白细胞减少发生率、血小板减少发生率为计数资料，采用比值比（OR）及其95%CI表示效应大小。绘制网状图提供不同治疗方案之间的对比证据。不同的圆点大小表示不同研究中受试者的样本量，节点间的线条粗细代表纳入研究数量。制作联赛表展示各项研究措施之间两两比较的效应值。当各干预措施存在闭合环时，需要进行不一致性检验，通过比较一致性模型和不一致性模型之间的随机效应方差大小来判断其一致性。如果差异较大，表明存在不一致性，则不能采用一致性模型中的效应值。绘制累积排名下的曲线面积（SUCRA）对各种治疗方式的可能疗效进行排名。SUCRA越大，其干预效果越好。最后，通过创建漏斗图检测纳入研究在垂直轴上的散布情况，评估纳入研究是否具有其他发表偏差或小样本研究效应。所有图表均由Stata 15.0软件进行制作。

2 结果 2.1 检索结果

通过数据库检索得到2 632篇文献，剔除重复文献后获得1 122篇文献。经过筛选，最终纳入22篇文献，文献筛选流程与结果见图 1。所有参与研究的调查人员对研究的选择与评价一致认可。

2.2 基本特征

本研究共纳入22项双臂RCT，其中艾迪注射液联合GP研究7项^[8-14]、参芪扶正注射液联合GP研究3项^[15-17]、复方苦参注射液联合GP研究2项^[18-19]、康艾注射液联合GP研究2项^[20-21]、康莱特注射液联合GP研究7项^[22-28]、消癌平注射液联合GP研究1项^[29]。22项^[8-29]研究涉及CMI联合GP治疗NSCLC的ORR，17项^{[8-13, 17-23, 25-28]}研究涉及CMI联合GP治疗NSCLC的CD3⁺T细胞占比，21项^{[8-14, 16-29]}研究涉及CMI联合GP治疗NSCLC的CD4⁺T细胞占比，17项^{[9, 11-13, 15-23, 26-29]}研究涉及CMI联合GP治疗NSCLC的CD4⁺/CD8⁺T细胞比例，17项^{[8-12, 14-15, 17-19, 21-22, 25-29]}研究涉及CMI联合GP治疗NSCLC的白细胞减少率，16项^{[8-11, 14-19, 21-22, 25, 27-29]}研究涉及CMI联合GP治疗NSCLC的血小板减少率，见表 1。各结局指标对应的干预措施之间的网状关系见图 2，各结局指标未出现闭环结构。

2.3 偏倚风险评估

22项RCT均为双臂研究，其中提及随机分配方法的有13项^{[8, 10-12, 14, 16, 18, 21, 24-26, 28-29]}，均为随机数字表法，其余9项^{[9, 13, 15, 17, 19-20, 22-23, 27]}仅提及随机，所有RCT均未提及分配隐藏和盲法，随机化过程评为“some concerns”。偏离既定干预措施方面，所有RCT均未出现交叉，评为“low risk”。结局指标完整性方面，2项^{[21, 27]}RCT存在数据缺失，评为“high risk”，其余评为“low risk”。结局测量方面，所有RCT的结局指标测量均合理，评为“low risk”。选择性报告方面，所有RCT的结局指标均被报告，评为“low risk”。总体偏倚方面，2项^{[21, 27]}RCT因数据缺失评为“high risk”，其余RCT评为“some concerns”。

2.4 主要结局指标 2.4.1 ORR

网状Meta分析结果显示，与单纯GP化疗相比，艾迪注射液、康莱特注射液联合GP能够有效改善ORR，差异具有统计学意义（P＜0.05）。CMI两两比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 2。根据SUCRA大小进行概率排序，结果为康莱特注射液（74.7%）＞艾迪注射液（72.1%）＞复方苦参注射液（59.8%）＞康艾注射液（52.4%）＞参芪扶正注射液（46.1%）＞消癌平注射液（34.0%）＞GP（11.0%），见图 3。

2.4.2 CD3⁺T细胞占比

结果显示，与单纯GP化疗比较，艾迪注射液、参芪扶正注射液、复方苦参注射液、康艾注射液、康莱特注射液联合GP能够有效提高CD3⁺T细胞占比，差异具有统计学意义（P＜0.05）。CMI两两比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 3。根据SUCRA大小进行概率排序，结果为艾迪注射液（78.3%）＞康莱特注射液（76.3%）＞复方苦参注射液（50.9%）＞参芪扶正注射液（49.2%）＞康艾注射液（43.9%）＞GP（1.3%），见图 4。

2.4.3 CD4⁺T细胞占比

结果显示，与单纯GP化疗相比，艾迪注射液、参芪扶正注射液、复方苦参注射液、康艾注射液、康莱特注射液联合GP能够有效提高CD4⁺ T细胞占比，差异具有统计学意义（P＜0.05）。CMI两两比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 4。根据SUCRA大小进行概率排序，结果为康莱特注射液（71.1%）＞艾迪注射液（67.7%）＞复方苦参注射液（60.7%）＞参芪扶正注射液（60.0%）＞康艾注射液（52.2%）＞消癌平注射液（36.6%）＞GP（1.6%），见图 5。

2.4.4 CD4⁺/CD8⁺T细胞比例

与单纯GP化疗相比，艾迪注射液、参芪扶正注射液、康艾注射液、康莱特注射液联合GP能够有效提高CD4⁺/CD8⁺T细胞比例，差异具有统计学意义（P＜0.05）。CMI两两比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 5。根据SUCRA大小进行概率排序，结果为康莱特注射液（77.2%）＞艾迪注射液（73.9%）＞参芪扶正注射液（68.5%）＞康艾注射液（62.7%）＞复方苦参注射液（40.2%）＞消癌平注射液（21.1%）＞GP（6.4%），见图 6。

2.5 次要结局指标 2.5.1 白细胞减少发生率

网状Meta分析结果显示，与单纯GP化疗相比，6种CMI联合GP均能够有效降低白细胞减少发生率，差异具有统计学意义（P＜0.05）。CMI两两比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 6。根据SUCRA大小进行概率排序，结果为康莱特注射液（75.3%）＞复方苦参注射液（70.4%）＞参芪扶正注射液（52.9%）＞艾迪注射液（52.5%）＞康艾注射液（51.7%）＞消癌平注射液（46.4%）＞GP（0.8%），见图 7。

2.5.2 血小板减少发生率

与单纯GP化疗相比，复方苦参注射液、康艾注射液、康莱特注射液能够有效降低血小板减少发生率，差异具有统计学意义（P＜0.05）。CMI两两比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 7。根据SUCRA大小进行概率排序，结果为复方苦参注射液（81.3%）＞康艾注射液（78.9%）＞康莱特注射液（65.8%）＞艾迪注射液（45.6%）＞参芪扶正注射液（41.5%）＞消癌平注射液（30.4%）＞GP（6.6%），见图 8。

2.6 发表偏倚

比较-校正漏斗图结果显示，对于ORR、白细胞减少发生率、血小板减少发生率散点均位于漏斗内，大致对称分布于X-0垂直线两侧，大多数集中在漏斗中部，存在发表偏倚的可能性较小。对于CD3⁺T细胞占比、CD4⁺T细胞占比、CD4⁺/CD8⁺T细胞比例，其漏斗外均出现散点，存在一定发表偏倚风险。见图 9。

3 讨论

肺癌在中医可以归属于“息贲”等范畴，《黄帝八十一难经》云：“肺之积，名曰息贲，在右肋下，覆大如杯。”肺癌多虚实夹杂，正虚为本，痰、瘀、癌毒互结为标，治疗时应辨证施治，不同阶段扶正、祛邪各有侧重^[30]。大量研究也表明中医药治疗肺癌能够减少不良反应，增加化疗通过率，改善临床症状，提高患者生存质量，延长生存期^[31]。CMI是中医药现代化产物，在不同程度上发挥扶正祛邪功效，临床得到广泛运用，其配合化疗可以通过益气养阴、清热解毒、行气化瘀等治法获得一定临床疗效。目前，研究发现CMI在发挥抗肿瘤功效的同时能够有效提高免疫功能。本研究的6种CMI在临床较为常见，在联合GP化疗治疗中晚期NSCLC时也表现出可观的临床获益^[8-29]，但上述6种常用CMI之间尚缺乏头对头的研究比较。本研究纳入6种常用CMI联合GP化疗相关RCT，比较不同CMI之间的疗效差异，不包括其他含铂化疗、放疗、靶向治疗等，可以减少偏倚风险，结果可信度更高。

本研究共纳入22项RCT，涉及艾迪注射液、参芪扶正注射液、复方苦参注射液、康艾注射液、康莱特注射液、消癌平注射液6种临床常用CMI，为中晚期NSCLC使用CMI治疗联合GP化疗提供循证依据。网状Meta分析结果显示，与单纯GP化疗相比，艾迪注射液、康莱特注射液联合GP能够有效改善ORR；艾迪注射液、参芪扶正注射液、复方苦参注射液、康艾注射液、康莱特注射液联合GP能够有效提高CD3⁺、CD4⁺T细胞占比；艾迪注射液、参芪扶正注射液、康艾注射液、康莱特注射液联合GP能够有效提高CD4⁺/CD8⁺T细胞比例；艾迪注射液、参芪扶正注射液、复方苦参注射液、康艾注射液、康莱特注射液、消癌平注射液联合GP能够有效降低白细胞减少发生率；复方苦参注射液、康艾注射液、康莱特注射液联合GP能够有效降低血小板减少发生率。

艾迪注射液以斑蝥、人参、黄芪、刺五加提取物为主要成分，斑蝥素具有抑制肿瘤细胞增殖、提升白细胞水平的作用，人参皂苷、多糖等可以抑制肿瘤细胞分裂、诱导再分化，同时保护骨髓造血功能，黄芪多糖能够提高NK细胞活性，增强机体免疫力，刺五加多糖可以提高免疫功能，抑制肿瘤细胞^[8-11]。本研究中艾迪注射液联合GP显示出良好的疗效及对免疫功能的改善，具有临床治疗价值。本研究同时发现参芪扶正注射液联合GP能够有效提高CD3⁺、CD4⁺及CD4⁺/CD8⁺T细胞占比，这可能是因为参芪扶正注射液含有的党参多糖能够活化补体，促进细胞因子生成，从而激活淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞等免疫细胞，增强机体免疫能力^{[16, 32]}。康莱特注射液是从薏苡仁中提取的抗肿瘤有效成分，除抗肿瘤外还能够明显提高外周T淋巴细胞的活性^[22-28]，与本研究康莱特注射液联合GP能够有效改善ORR、提升免疫功能并减少不良反应发生的结果相符。本研究还发现康艾注射液联合GP可以提高外周T淋巴细胞占比，降低白细胞和血小板减少的发生率，原因可能是康艾注射液的主要成分人参、黄芪和苦参素具有改善机体免疫功能的效果^[20]。本研究中复方苦参注射液联合GP也表现出改善免疫功能与减少不良反应的作用，这可能与复方苦参注射液含有苦参及白土苓提取物有关，两者联合可以发挥抑制肿瘤及增强机体免疫力的功效^{[19, 33]}。消癌平注射液的主要成分为乌骨藤，可以调节免疫系统^{[29, 34]}，与本研究消癌平注射液联合GP具有降低白细胞减少的结果相符。

综上，本研究发现在联合GP化疗治疗中晚期NSCLC基础上，艾迪注射液、参芪扶正注射液、复方苦参注射液、康艾注射液、康莱特注射液、消癌平注射液6种CMI能够从不同方面提高免疫功能，减少化疗不良反应的发生，其中艾迪注射液及康莱特注射液在提高治疗安全性的同时可以显著改善临床疗效，尤其以康莱特注射液在改善ORR及提高免疫功能方面效果最佳，值得临床推广及应用。

本研究通过网状Meta分析评估了临床常用的6种CMI联合GP化疗治疗中晚期NSCLC患者的有效性与安全性。由于纳入研究的数量及质量等限制，尚存在以下不足之处：1）纳入研究整体质量不高，如仅有13项研究报道并明确了具体的随机方法，所有研究均未提及盲法、随机分配方案、是否隐藏，可能存在一定的选择性偏倚和实施偏倚。2）所纳入的RCT大多数为单中心、小样本研究，导致偏倚风险增加，相关证据质量降低。3）纳入研究的观察期较短，且多集中在2个化疗周期，缺乏长期的疗效评价与安全性评价。4）所有结局指标均未形成闭环结构，未进行不一致性检验，不能对不一致因素进行评估以进一步评价研究数据的一致性，这可能会削弱研究结果的可靠性。

4 结论

综上所述，艾迪注射液、参芪扶正注射液、复方苦参注射液、康艾注射液、康莱特注射液、消癌平注射液6种CMI联合GP可以有效提高中晚期NSCLC的临床疗效及安全性。在以GP为共同干预措施的前提下，康莱特注射液在改善ORR、降低白细胞减少发生率、提高CD4⁺T细胞占比及CD4⁺/CD8⁺T细胞比例方面效果最佳；艾迪注射液在提高CD3⁺T细胞占比方面效果最佳；复方苦参注射液在降低血小板减少发生率方面效果最佳。由于纳入的研究存在一定局限性，故应谨慎看待排序结果，期待未来继续开展多中心、大样本、随机双盲对照试验，以进一步检验CMI联合GP治疗晚期NSCLC的有效性及安全性。