心力衰竭（HF）作为一种终末期心血管疾病，其发病机制复杂、进展隐匿，严重威胁人类生命健康^[1-2]。尽管西医学在HF的诊疗方面取得了一定进展，但在疾病早期预警和个体化干预方面仍面临诸多挑战^[3]。中医认为，“痰湿”是多种慢性疾病发生发展的关键病机之一，痰湿体质作为中医经典体质类型之一，常与肥胖、高脂血症、代谢紊乱等现代疾病密切相关^[4]。近年来，越来越多的研究指出，痰湿体质人群在心血管疾病，尤其是心力衰竭中的高风险特征不容忽视^[5]。

国医大师张伯礼提出的“湿浊痰饮类病”理论，从津液代谢异常出发，揭示了“湿、浊、痰、饮”四邪内生、损伤阳气、诱发疾病的病理机制^[6]。张院士的“湿浊痰饮类病”理论对心力衰竭的前期防治具有重要指导意义，“痰湿体质”作为“湿浊痰饮”类病的体质基础，不仅是中医疾病易感的重要内因，也高度契合现代医学对心肌重构、代谢异常等心衰相关病理过程的认识^[7]。本研究以“湿浊痰饮类病”理论为指导，融合中医体质学与现代组学技术，从分子遗传层面探讨痰湿体质与心力衰竭之间的潜在关联机制。通过整合转录组学与孟德尔随机化（MR）方法，以“肥胖”与“高脂血症”为痰湿体质的表征因子，筛选核心相关基因，并进一步识别其与HF发病风险的共通靶点。

此外，本研究结合转录组表达数据，验证候选基因在心肌组织中的表达水平，增强研究结果的生物学可信度。通过构建“体质—表型—分子—疾病”相融合的研究框架，力图为心力衰竭的早期筛查与精准干预提供理论依据与技术支撑，也为中医体质辨识的现代化与量化提供新的研究范式。

1 资料与方法 1.1 痰湿体质的基因模型构建

中医认为，痰湿体质多表现为体形肥胖、舌苔厚腻等，其与西医中的代谢综合征特征高度相关^[5-7]，特别是与肥胖和高脂血症的关系最为密切。因此，本研究基于“共病模型”以构建痰湿体质模型，以“肥胖”为痰湿体质的核心要素，并纳入“高脂血症”以控制混杂因素，通过全血蛋白质数量性状位点测序数据（cis-pQTL）识别痰湿体质模型的核心基因。从GWAS Catalog数据库（https://www.ebi.ac.uk/gwas/）获取高脂血症的全基因组关联数据（GCST90104007）^[8]，通过以英国UKbank-PPP计划项目蛋白组测序下的cis-pQTL为暴露数据^[9]，以逆方差加权法（Inverse Variance Weighted，IVW）为主要计算模型，计算参数设置为“P < 5e-8，clump_kb=10 000，clump_r2=0.1，clump_p=1”，进行MR分析以初步识别痰湿体质模型的核心基因，以P＜0.05为具有显著相关性。同时采用MR-Egger回归、加权中位数、简单模型、加权模型等四种计算方法辅助验证，以增强结果的稳健性。本研究以IVW法中P < 0.05且其余四种MR模型效应方向与IVW法一致为筛选标准，鉴定痰湿体质的核心基因。

1.2 心力衰竭的相关基因识别

本研究从IEU Open GWAS数据库（https://gwas.mrcieu.ac.uk）获取心力衰竭的GWAS数据（ebi-a-GCST009541）^[10]，以UKbank-PPP计划项目蛋白组测序下的cis-pQTL为暴露数据，以逆方差加权（IVW）为主要计算模型，计算参数同上，进行MR分析识别心力衰竭的核心基因。P＜0.05为具有显著相关性。

1.3 痰湿体质心力衰竭风险的核心基因识别

本研究以“韦恩图”识别痰湿体质基因与心力衰竭基因的交集，通过STRING数据库（https://string-db.org/）构建蛋白质互相作用网络（PPI），并导入Cytoscape软件进行可视化。

1.4 转录组学下核心基因的表达验证

本研究通过转录组学测序进一步确认痰湿体质心力衰竭关键基因的心脏组织表达情况。从GEO数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）获取的HF测序数据，具体编号为GSE57345，该项研究包含136个正常心脏的左心室样本和177个心衰的左心室样本。本研究以正常样本为对照组，心衰样本为疾病组，应用limma包进行基因差异表达分析，P＜0.05为具有显著基因表达差异。

1.5 统计分析

本研究使用R 4.5.0和RSudio 2025.05.0完成全部统计分析，使用R包TwoSampleMR 0.6.8进行MR分析，limma 3.62.1进行基因表达差异分析，ggplot2 3.5.1进行数据可视化。统计学阈值均设置为P＜0.05。

2 结果 2.1 痰湿体质相关基因

本研究根据UKB-PPP项目的原始数据进行过滤，基于SNP与基因位于同一染色体和SNP位于基因的1Mb范围内，共提取1 812个cis-pQTL蛋白组学测序数据，与肥胖及高脂血症进行MR分析。IVW算法结果显示，303个基因与高脂血症显著相关，287个基因与肥胖显著相关，获得72个交集基因以初步构建痰湿体质的基因模型，详见图 1。

2.2 痰湿体质心力衰竭风险的核心基因

基于IVW算法P < 0.05且MR-Egger回归、加权中位数、简单模型、加权模型的效应方向与IVW法一致，本研究共识别273个心力衰竭的关键基因，与痰湿体质的相关基因取交集，结果显示，18个基因（ALDH3A1、APOE、APOH、CGREF1、CLEC12A、CPQ、CRNN、ERBB4、F2R、GSTM4、INHBC、ITGAL、LMOD1、MERTK、NCAN、PRSS53、SPON2、TPSAB1）显著介导了痰湿体质人群的心力衰竭风险，详见图 2。痰湿体质心力衰竭风险核心基因示意图见图 3。痰湿体质相关基因与HF的风险关联森林图见图 4。

2.3 痰湿体质心力衰竭风险相关基因的心肌组织表达差异

本研究以136个正常心脏的左心室样本为正常对照组，177个心衰的左心室样本为疾病组，检测痰湿体质心力衰竭风险相关基因的心肌组织表达差异。结果显示，CPQ（P＜0.000 1）、F2R（P＜0.000 1）、ERBB4（P＜0.01）、ITGAL（P＜0.000 1）、GSTM4（P＜0.01）、LMOD1（P＜0.05）、MERTK（P＜0.000 1）等7个基因具有显著表达差异，而CPQ、F2R、ITGAL在心衰组织中表达上调且与MR结果保持一致（OR＞1），代表结果具有稳健性。ERBB4、LMOD1在心衰组织中表达上调但与MR结果不一致（OR＜1），而GSTM4、MERTK在心衰组织中表达下调但与MR结果不一致（OR＞1），故结果需要谨慎考虑。痰湿体质心力衰竭风险的核心基因的转录组表达情况见图 5。

3 讨论

本研究基于“湿浊痰饮类病”理论，首次将中医痰湿体质的概念与现代转录组学及孟德尔随机化方法相结合，从基因层面探索痰湿体质人群发生心力衰竭的潜在机制。最终识别出CPQ、F2R、ITGAL等稳健上调表达的关键因子，为痰湿体质与心力衰竭之间的关联提供了较强的生物学支持。

3.1 中医理论与现代组学的融合创新

“痰湿为患”是中医对代谢类疾病、心血管疾病等病理状态的经典解释。中医认为“痰湿”乃脾失健运、水湿内停所致，是体质偏颇与环境失调共同作用的结果^[11]。在临床观察中，痰湿体质个体常表现为体型肥胖、易倦乏力、舌苔腻厚、面部油光等，明显易患高脂血症、动脉粥样硬化等疾病，提示其与心衰高风险密切相关^[12]。张伯礼院士在“湿浊痰饮类病”理论中进一步指出，痰湿是“浊”与“饮”形成的病理基础，是多种慢性病的共同病机纽带^[13]。此外，张伯礼院士主张将体质辨识纳入疾病预防与个体化治疗全过程，提出“以体质为核心、以辨证为纲、以调理为法”的干预模式。他认为，痰湿体质是多种代谢病的“土壤”，通过早期识别和干预痰湿体质，有望实现“治未病”与“精准治疗”的有机统一^[14-15]。在这一理论框架下，本研究构建量化指标体系，实现了中医体质与西医之间的有效联结。

3.2 研究成果的生物学意义

CPQ、F2R、ITGAL等基因在心衰心肌组织中上调表达，并与MR分析中的效应方向保持一致，显示其可能在痰湿体质导致心衰的机制中发挥关键作用。羧肽酶Q（CPQ）作为一种参与多肽或蛋白质末端修饰的金属酶，在神经系统及心脏发育中有一定表达，可能影响神经-心脏轴功能^[16]。凝血酶受体1（F2R）参与血小板聚集、炎症和血管生成，是心血管疾病发生发展的重要靶点^[17]。淋巴细胞功能相关抗原1α链（Integrin alpha L，ITGAL）则与免疫细胞粘附、炎症迁移有关，可能在痰湿体质中“痰湿夹瘀”“痰瘀互结”的病机基础上影响心肌重构^[18]。

3.3 研究的创新点与局限性

本研究首次将国医大师张伯礼“湿浊痰饮类病”理论与现代遗传流行病学相结合，实现中医体质与精准医学的交叉融合，拓展了中医现代化研究的路径。应用孟德尔随机化避免了混杂偏倚及反向因果性问题，提升了“痰湿体质—心力衰竭”之间潜在因果推断的可信度，并通过转录组数据验证关键基因在心肌组织中的差异表达，为遗传标志物的筛选提供了更强的生物学基础。

尽管该研究取得了初步成果，但仍存在以下局限：1）痰湿体质的表征局限：将“肥胖”与“高脂血症”作为痰湿体质的替代表型虽然合理，但仍无法完全涵盖中医痰湿体质的主观症状及综合特征。未来可考虑引入体质问卷、生理指标和代谢组学等综合手段更精准地界定体质。2）种群差异可能影响外推性：本研究使用的数据库主要来源于欧美人群，在不同种族体质结构差异显著的背景下，其结果对东亚人群尤其是中医研究对象的适用性仍需进一步验证。3）MR分析依赖于工具变量的强度：cis-pQTL作为工具变量，尽管较为稳健，但仍可能受限于样本量、测序深度及表达水平等问题，存在低功效偏倚的风险。4）缺乏临床验证与干预研究：本研究为基础研究层面的探索，尚未通过临床样本、动物模型或干预实验加以验证，相关关键基因的致病机制与调控途径仍需进一步研究。

4 小结

该研究在国医大师张伯礼“湿浊痰饮类病”理论指导下，创新性地将痰湿体质与心力衰竭发病联系置于遗传因果与基因表达层面进行解析，发现CPQ、F2R、ITGAL是痰湿体质人群心力衰竭风险的关键基因，不仅为中医体质辨识提供了分子标志物，也为心力衰竭的风险预测与防控提供了全新视角。未来应推动跨学科研究，构建涵盖体质识别、基因组筛查、个体化干预的一体化体系，助力中医体质理论从“经验医学”向“精准医学”转型，真正实现“治未病”理念的现代医学转化。