对于中晚期癌症患者而言，多采取全身化疗方法予以治疗。化疗药可通过杀灭癌细胞而减缓疾病进展，使患者生命得以延长。但该类药物存在细胞毒性，易损及机体多系统，其中铂剂、长春碱所致的神经毒性尤为常见，以四肢麻木、刺痛、感觉迟钝或丧失为主要表现，会影响人体功能状态，并导致生活质量无法得到保障^[1]。目前，西医对于化疗所致神经毒性（CIPN）暂无特效治疗方案，多应用营养神经药如甲钴胺、维生素B1等进行治疗，可通过滋养周围神经而缓解神经病变症状，但药效存在一定局限，难以使患者获得理想疗效^[2]。近年来，诸多研究指出，中医药可多靶点对抗神经毒性，在提升CIPN疗效方面具有优势^[3]。中医认为，CIPN发生和气血亏虚、寒凝血瘀有关。从调补气血、祛瘀散寒入手进行治疗，有望达到祛邪疗疾的目的。当归四逆汤首载于《伤寒论》中，具有活血补气、散寒通经之功效，适用于血虚受寒者的治疗^[4]。本研究将该方剂用于CIPN治疗中，效果较佳，现报告如下。

1 资料与方法 1.1 样本量计算

$ n=\frac{\pi_1\left(100-\pi_1\right)+\pi_2\left(100-\pi_2\right)}{\left(\pi_1-\pi_2\right)^2} f(\alpha, \beta) $

n：每组所需样本量；π₁：西药组预期有效率（72%）；π₂：中西药组预期有效率（95%）；α：Ⅰ类错误（本研究中选0.05）；β：Ⅱ类错误（本研究中选0.2）；查f（α，β）数值表查出f（0.05，0.2）=7.9。将各值代入上式，计算n=37，考虑10%失访率，最少每组需要41例。

1.2 一般资料

以2021年10月—2023年10月本院收治的88例CIPN患者为研究对象，本研究已获得河北省沧州中西医结合医院伦理委员会批准（伦理审批号：CZX2022-KY-107.1），所有研究程序均严格遵循《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》开展。入组患者均签署知情同意书，自愿参与研究，并被告知研究目的、方法、潜在风险及受益，其个人信息及数据均进行匿名化处理，以确保患者隐私及权益。

纳入标准：1）西医符合《癌症的诊断与治疗》^[5]有关癌症的诊断标准。2）中医符合“寒凝血瘀证”，主症：肢体冷痛、肢体麻木，次证：畏寒肢冷、面色苍白或萎黄、舌质暗紫或见瘀斑、脉沉迟或弦紧。3）化疗后出现神经毒性，即美国国立癌症研究所的常规毒性判定标准（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE）^[6]分级为Ⅰ~Ⅳ级。4）卡氏功能状态（Karnofsky Performance Status，KPS）评分在60分或以上。5）年龄为18~80岁。6）知晓研究事宜，并同意参与。排除标准：1）存在糖尿病等其他引起神经病变的疾病。2）肝肾等器官严重损伤。3）患有血液病、免疫系统疾病。4）1个月内有营养神经药物史及当归四逆汤应用史。5）对药物成分过敏。6）精神异常，无法配合调查。剔除、脱落标准：1）未按要求用药或数据缺失，无法评定疗效。2）中途因出现严重副作用而无法继续研究。3）主动退出。采用计算机生成的随机数字表法，按照1∶1比例将患者随机分成西药组（n=44）、中西药组（n=44），随机序列由不参与患者招募与评估的独立人员使用计算机软件生成，并制作密封、不透光的随机分配信封进行分配隐藏。患者入组后，研究者通过电话联系中心随机系统获取其分组信息。药物由医院药房根据盲法编码统一准备和发放。研究期间分别有1例、2例脱落，西药组纳入43例，中西药组纳入42例，流程图见图 1。两组治疗前各项资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表 1。

1.3 方法

西药组应用甲钴胺治疗，即口服甲钴胺片（厂家：华北制药股份有限公司，批号：20200421，国药准字H20031126，规格：0.5 mg/片），单次用药量为0.5 mg，3次/d，连续用药4周。

中西药组在西药组基础上联合当归四逆汤治疗，方剂组成：当归12 g，桂枝、芍药各9 g，细辛3 g，通草、炙甘草各6 g，大枣8枚。上药加水煎煮，取汁300 mL为1剂并按2份等量包装，早晚各服用150 mL，连续用药4周。

1.4 观察指标

1）神经毒性改善情况：于治疗前、治疗4周后对各组予以NCI-CTCAE分级。0级表示未见异常，Ⅰ~Ⅲ级分别表示轻度、中度及重度感觉异常，Ⅳ级表示瘫痪，失去自理能力。2）神经传导速度：于治疗前、治疗4周后采用NDI-099肌电图检测仪测定包括运动神经传导速度（Motor Nerve Conduction Velocity，MNCV）、感觉神经传导速度（Sensory Nerve Conduction Velocity，SNCV），检测部位为正中神经、腓总神经两处。3）血清指标：采集各组治疗前、治疗4周后晨起静脉血，常规离心（3 000 r/min转速，离心半径10 cm，时间为10 min）分离出血清后以酶联免疫吸附法（试剂盒购自武汉天正源生物科技有限公司）测定血清神经生长因子（Nerve Growth Factor，NGF）水平。4）健康状况：于治疗前、治疗4周后采用KPS对各组予以评定。KPS最高分为100分，分值越高，健康状况越佳^[7]。5）不良反应情况：观察两组用药期间有无恶心呕吐、腹泻、皮肤瘙痒等不良反应发生。6）生活质量：于治疗前、治疗4周后采用癌症患者生命质量测定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30，EORTC QLQ-C30）^[8]并从躯体功能、情绪功能、认知功能和社会功能等4个方面开展评价。每个方面的粗分均转化为百分制，得分越高，生活质量愈好。

1.5 统计学方法

应用SPSS25.0软件分析，计量资料用均数±标准差（x±s）描述，采用t检验；计数资料用[n（%）]描述，采用χ²检验；NCI-CTCAE分级为等级资料，采用非参数检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组治疗前后NCI-CTCAE分级比较

治疗前，两组NCI-CTCAE分级比较无差异（P>0.05）；治疗4周后，两组NCI-CTCAE分级均较治疗前有所改善（P＜0.05），且中西药组NCI-CTCAE分级优于西药组（P＜0.05），见表 2。

2.2 两组治疗前后神经传导速度比较

治疗前，两组正中神经、腓总神经的传导速度比较无差异（P>0.05）；治疗4周后，两组正中神经、腓总神经的传导速度均较治疗前加快（P＜0.05），且中西药组均快于西药组（P＜0.05），见表 3。

2.3 两组治疗前后血清NGF水平及KPS评分比较

治疗前，两组血清NGF水平及KPS评分比较无差异（P>0.05）；治疗4周后，两组血清NGF水平及KPS评分均较治疗前增高（P＜0.05），且中西药组均高于西药组（P＜0.05），见表 4。

2.4 两组不良反应情况比较

中西药组不良反应（恶心呕吐、腹泻、皮肤瘙痒）总发生率和西药组比较无差异（P>0.05），见表 5。

2.5 两组生活质量评分比较

治疗4周后，两组躯体功能、情绪功能、社会功能评分均较治疗前增高（P＜0.05），且中西药组均高于西药组（P＜0.05），而两组治疗前后认知功能评分比较均无差异（P>0.05），见表 6。

3 讨论

目前，西医关于CIPN的病理机制尚未阐明，通常认为其发生和线粒体受损、钠通道异常兴奋、钙通路紊乱致细胞过度应激、干扰蛋白质生成有关^[9]。CIPN可随化疗终止而逐渐好转，但亦有部分患者症状持续存在，对机体功能及日常生活造成严重影响。故需重视CIPN的治疗。甲钴胺可经由甲基转换反应加快神经细胞内核酸-蛋白质-脂质代谢，诱导细胞修复，促进受损轴索再生，继而改善神经病变，故其常用于CIPN治疗中^[10]。但该药的作用靶点有限，整体疗效欠佳。而合用多种西药可能增加副反应，加重患者痛苦，故在CIPN治疗中辅助应用具有多靶点作用且无副反应的中药成为研究的焦点^[11]。

CIPN在中医属于“痹证”范畴，中医认为，阳气亏虚、寒凝瘀滞为癌症发生的内在原因。化疗药属于大毒之物，易耗损阳气，致阳气更亏，温煦之力减弱，推动乏力，阳气无法抵达四肢，营血无法充盈血脉，故血气遇寒则凝，遂出现四肢麻木、刺痛等症状^[12-13]。本研究纳入均为寒凝血瘀证患者，故中医治宜以补气活血、温阳散寒、调瘀通络为要。当归四逆汤为一种温阳散寒的古方，方中当归长于补血调经，桂枝能温经通脉，芍药可养血敛阴、散瘀止痛，细辛善于散寒通窍，通草可通气调脉，大枣和甘草能益气养血。全方可达到调补气血、温阳散寒、通络止痛之功效。本研究将此方用于CIPN治疗中，结果显示，中西药组治疗4周后NCI-CTCAE分级的改善效果优于西药组，KPS评分及躯体功能、情绪功能、社会功能评分的增高幅度较西药组明显，提示辅助应用当归四逆汤可明显改善CIPN患者病情及健康状况，并显著提高其生活质量。究其原因，当归四逆汤能发挥补气活血、通阳散寒等功效，使机体阳气宣通，寒凝得解，瘀血得散，筋脉得畅，则痹证得除^[14-15]。药理研究显示，当归含有的有机酸、维生素等成分具有扩血管作用，能促进血液流通，且能对抗自由基产生，减轻细胞损伤^[16]；芍药含有的黄酮、酚酸类成分可发挥抗炎作用；细辛能通过调节中枢神经而起到镇痛作用，且其含有的去甲乌药碱可增强机体代谢功能^[17]；通草含有的肌醇等成分可发挥抗氧化、免疫调节效应；甘草含有的甘草甜素等成分具有解毒作用，有利于减轻细胞毒性^[18]。故在应用甲钴胺基础上辅助使用上述方剂，可针对CIPN的多个病理环节发挥作用，继而可获得较好效果，并最大化减小CIPN对患者生活质量的影响。

以往研究均证实，CIPN患者的MNCV、SNCV越慢，且神经功能损害越重^[19-20]。在本研究中，中西药组MNCV、SNCV的增加幅度均较西药组明显，提示本研究疗法可显著改善CIPN患者神经传导速度。推测原因可能和其能有效调节微循环，减轻细胞的氧化、炎症损伤有关^[21-22]。NGF可通过作用于神经末梢上的相应受体而调控神经元的生长、分化等过程，研究显示，化疗后其水平的下调和神经损害有关。治疗后，通过检测NGF水平有助于了解神经功能恢复情况^[23]。在本研究中，中西药组治疗4周后血清NGF水平的增高幅度较西药组明显，提示本研究疗法还可有效上调CIPN患者血清NGF水平，更利于改善神经功能。在安全性上，中西药组不良反应和西药组相比并未明显增加，可见辅助应用本研究中药汤剂较为安全。

综上所述，当归四逆汤用于CIPN辅助治疗中，可明显提高血清NGF水平，有效纠正神经传导异常状况，显著改善神经功能、机体健康水平及生活质量，且安全性高。本研究尚不清楚当归四逆汤调节血清NGF的具体机制，有待后续通过实验性研究来予以解释说明。