《中国心血管健康与疾病报告2023概要》指出自20世纪90年代以来中国心血管疾病（CVD）救治难题已得到了极大的缓解，但是不良的生活习惯以及逐渐进入到人口老龄化社会仍然使CVD成为主要的健康威胁^[1]，急性心肌梗死（AMI）表现为心肌受到不可逆的损伤，AMI作为全球致死率极高的疾病在医学领域成为关键性的挑战，治疗AMI的优先策略为经皮冠状动脉介入治疗（PCI）^[2]、冠状动脉旁路移植术等再灌注疗法以恢复供血，但常规治疗仍然会造成损伤，称为心肌缺血再灌注损伤（MIRI）。MIRI的发病涉及基因、分子、细胞等多层面作用，在目前研究状况下认为MIRI主要与氧化应激，线粒体功能障碍，能量代谢，炎症反应，自噬，焦亡等相关^[3-4]。PINK1/Parkin是目前普遍认可的调控线粒体自噬通路，对维持心脏稳态尤为重要。AMI早期自噬增强可保护心肌细胞，但持续缺血会导致线粒体损伤、自噬失衡及细胞死亡。近年来，随着研究的深入，中医药许多成分通过靶向调节线粒体自噬与能量代谢，在MIRI中展现对心肌的保护作用^[5]。研究证实PINK1/Parkin通路参与中医药治疗MIRI，是治疗MIRI的潜在靶点。

1 PINK1/Parkin的功能

PINK1是（Ser）/（Thr）激酶，调控线粒体稳态^[6]，Parkin（PARK2基因编码）E3泛素连接酶，通过泛素标记靶蛋白促其降解，是调控线粒体自噬的核心分子。线粒体损伤后，Parkin空间构象发生变化、半胱氨酸暴露，激活其活性，与PINK1共同调节线粒体自噬维持线粒体质量。正常情况下，PINK1通过外膜移位酶（TOM）以及内膜转位酶（TIM）复合物导入线粒体内膜后，被早老素相关菱形体蛋白酶（PARL）和线粒体加工肽酶降解^[7]。当线粒体受损时，Parkin的空间构象发生变化，转化为活化的E3泛素连接酶，PINK1协同调节线粒体自噬^[8]。除了依赖于Parkin介导的线粒体自噬途径外，PINK1非依赖Parkin直接泛素化，识别受损线粒体，促进自噬的发生。见图 1。

1.1 PINK1/Parkin介导线粒体自噬

当线粒体膜电位（ΔΨm）受损时，PINK1在线粒体外膜聚集，依赖ΔΨm招募Parkin至受损线粒体，激活其泛素连接酶，标识受损线粒体并引发自噬。静息状态下，Parkin活性受抑制，需PINK1介导定位至线粒体方可激活^{[6, 9]}因此PINK1与Parkin相互作用维持线粒体功能。

1.2 非依赖Parkin介导线粒体自噬

部分线粒体自噬不依赖Parkin，而是通过直接泛素化促使自噬囊泡识别受损线粒体，引发线粒体自噬。或产生的磷酸泛素作为信号被Parkin放大，通过泛素结合结构域募集OPTN和NDP52启动自噬^[10]。

2 PINK1/Parkin介导的线粒体自噬在MIRI中的作用

线粒体是心脏能量供应的重要细胞器，线粒体稳态是保证心肌细胞正常生理功能的关键因素。在MIRI期间，心肌细胞中的线粒体遭受严重的损害，导致活性氧（Reactive oxygen species，ROS）水平急剧增高，激活线粒体凋亡途径等。因此，线粒体质量受损、内稳态破坏是诱导MIRI的关键因素^[11]。近几年发现了一种新型的细胞死亡方式：铁死亡（ferroptosis）。铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡形式^[12]，其主要特征是线粒体嵴减少、膜破裂及脂质过氧化积累^[13]。研究证实SIRT1-SIRT3轴可调节PINK1/Parkin信号通路进而调控线粒体自噬动态平衡，干预铁死亡的发生^[14]，体外实验验证该轴与PINK1/Parkin信号通路有着相同基因。SIRT1-SIRT3轴通过沉默PINK1/Parkin通路的线粒体自噬功能进而调控铁死亡的发生，保护心肌细胞^[15]。

3 中药单体及复方通过PINK1/Parkin信号通路治疗MIRI

中医理论虽无关于MIRI的记载，但现代中医学中可将其归为“胸痹”“真心痛”。中医病机为本虚标实，本虚为气虚、血虚、阳虚等，标实为血瘀、寒凝、痰浊、气滞等。“胸痹心中痞，留气结在胸，胸满，胁下逆抢心”出自《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》，胸痹在治疗中应充分辨证论治：偏实证，表现为胸满、胁下气逆上冲、腹胀、大便不畅、舌苔厚腻，则用枳实薤白桂枝汤；若为虚证表现为四肢不温、倦怠少气、语声低微、大便溏泄、舌淡脉弱，则用人参汤主之。《金匮要略》中记载，“今阳虚知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其阴弦故也。”如若只有胸阳之虚，而无阴邪之盛，或仅有阴邪之盛，而无胸阳之虚，都不致发生此病，可知，“阳微”与“阴弦”二者不可缺一。现代中医学对MIRI的治疗手段逐渐多样化，许多临床中成药、汤剂不仅有效缓解术后造成的损伤，同时有效降低炎症指标，改善血流灌注状态等。随着PINK1/Parkin通路研究的深入，证实了其在心血管之中的作用，因此下文论述中药单体及复方在PINK1/Parkin中调节MIRI的作用。

3.1 中药单体

中药单体实质上是从传统中药中提炼出来的一种单纯有效的化合物，在治疗MIRI中具有效果显著，机制明确，靶点清晰等特点。以下将分类探讨中药单体如何通过PINK1/Parkin通路调控线粒体自噬。见表 1。

3.1.1 糖苷类化合物

芍药苷（Paeoniflorin，PF）是从白芍（Paeoniae Radix Alba）、赤芍（Paeoniae Radix Rubra）等中药提取的单体成分，属于单萜类糖苷化合物，现代研究表明芍药苷具有抗炎，抗肿瘤，镇痛等药理作用。SD大鼠腹腔注射PF（120 mg /kg×3 d），末次给药30 min后气管插管后开胸，穿线结扎左冠状动脉前降支（LAD）30 min，再灌注120 min，PF组心肌酶含量降低，细胞凋亡率下降，心肌纤维束排列更整齐，线粒体形态相对完好，空泡化程度减轻。在H9C2细胞实验中，分别于H/R处理前24 h、1 h给予芍药苷50、100、200 μmol/L预处理，其中芍药苷200 μmol/L的H9C2存活率最佳，为最佳剂量。芍药苷升高H/R损伤后p62和LC3Ⅰ/LC3Ⅱ的表达、抑制Beclin-1、溶酶体组织蛋白酶B（Cathepsin B）表达。Cathepsin B，是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，是自噬领域的重要分子。PF通过抑制PINK1/Parkin通路激活及线粒体膜通透性转换孔（mPTP）开放，稳定线粒体功能，减少过度自噬^[16]。黄芪甲苷和人参皂苷分别是黄芪和人参的主要成分，两者都属于三萜类糖苷化合物，黄芪甲苷可以抑制心肌肥厚、心肌纤维化以及心肌凋亡，还可以对肌浆网（SR）Ca2+泵具有调节作用，抑制氧化自由基产生等作用^[17]人参皂苷具有抑制心肌细胞凋亡、抗心律失常、抗粥样硬化等药理作用^[18]。黄芪甲苷、人参皂苷Rg1均可以减轻降低MIRI损伤后的CK、CK-MB水平，联用1周后，同时抑制NRF-1、PINK1/Parkin表达，增强HIF1-α，并下调TNF-α、IL-6等炎症因子。由此推测黄芪甲苷与人参皂苷Rg1可能通过降低炎症反应抑制PINK1/Parkin通路进行线粒体过度自噬发挥对心肌的保护作用^[19]。不同糖苷类成分可通过多靶点干预MIRI进程，PF靶向PINK1/Parkin通路抑制线粒体自噬，黄芪甲苷以及人参皂苷Rg1联用通过抗炎作用间接调控线粒体自噬。

红景天主要成分为红景天苷（Salidroside，SAL），味甘、苦，归肺、心经，具有益气活血、通脉平喘的功效。SAL具有抗炎、抗肿瘤等功效。随着对中医药的研究，越来越多实验证实SAL对心脑血管系统具有显著疗效。实验使用SD大鼠行缺血性心肌病（ICM）进行造模研究，证实高剂量SAL（40mg /kg）可以激活PINK1/Parkin通路，减少线粒体肿胀、空泡，并抑制ROS，改善心功能以及心肌损伤相关指标，进而缓解ICM的发生与进展^[20]。

3.1.2 生物碱类化合物

小檗碱（Berberine，BBR）又称黄连素，来源于中药黄连、黄柏等提取的生物碱类活性物质，具有治疗心血管、糖尿病等疾病作用^[21]。研究采用冠状动脉左前降支结扎再灌注构建MIRI模型，实验设置小檗碱组低剂量（75 mg/kg）和高剂量组（150 mg/kg），相较之下低剂量只能少部分激活PINK1/Parkin通路，对线粒体自噬的促进作用有限，高剂量则能更显著地调节相关蛋白表达，进而减轻心肌细胞损伤。小檗碱对MIRI的改善可能与剂量密切相关。实验结果表明小檗碱高剂量组中蛋白PINK1、P62、LC3B、Parkin表达显著升高，同时泛素特异性蛋白酶30（Ubiquitin-specificprotease30）表达回升并趋于正常水平。泛素特异性蛋白酶30属于去泛素化酶（DUB）家族，USP30机制在于其参与PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，Parkin与USP30存在靶向关系，Parkin从胞质转位至线粒体外膜进而介导线粒体自噬，而USP30可抑制上述过程阻止自噬发生^[22]。综上实验结果可推断小檗碱激活PINK1/Parkin/P62/LC3B自噬通路，靶向USP30调控进而减少异常自噬。由此可见小檗碱调控线粒体自噬发挥保护心肌的作用^[23]。

3.1.3 酚苷类化合物

天麻素（GAS）来源于中药天麻，具有平肝熄风，祛风通络的功效，现代药理学表明GAS具有心血管的保护作用，天麻具有增强心肌收缩力，能够降低心肌耗氧量，对心肌缺血具有明显的改善作用。可用于治疗冠心病、心绞痛等心血管疾病。研究结论显示天麻可以减少心肌梗死面积，改善心脏功能，减轻心肌细胞损伤。采用C57BL/6小鼠构建MIRI模型，GAS给药剂量为150 mg/（kg·d），细胞实验中10 μmol/L GAS在一定程度上恢复心肌细胞的数量和形态，且该浓度预处理还可降低缺氧/复氧（H/R）损伤后乳酸脱氢酶（LDH）释放水平，减轻心肌细胞的损伤。动物模型和细胞实验均证实GAS通过PINK1/Parkin恢复受损的自噬通量，从而降低MIRI减轻线粒体膜破裂及嵴结构损伤。这一机制在人心肌组织实验中也得到证实，其增强线粒体自噬及维持线粒体功能的能力。综合上述证据可证实天麻可以通过激活PINK1/Parkin改善线粒体自噬，恢复其功能，是防治MIRI的潜在药物^[24]。

3.1.4 酚类化合物

白藜芦醇（Resveratrol，RSV）虎杖、何首乌等中药中提取的一种类黄酮多酚类化合物。RSV具有抗氧化、抗凋亡及抗肿瘤的功效^[25]。也可治疗心肌缺血、高血压等心血管疾病。研究中白藜芦醇设置了不同浓度组，结果显示剂量可影响药物与靶点结合的效果及细胞新陈代谢。从实验结果来看，高剂量白藜芦醇组（12.5 g/L）能够降低H/R诱导的H9C2细胞内活性氧（ROS）水平、增加线粒体膜电位、提高线粒体氧化呼吸链复合物活性、抑制细胞凋亡、激活线粒体自噬，高剂量RSV的效果与自噬激活剂组相似，且显著优于模型组。RVS在缺氧/复氧H9C2心肌受损细胞中上调P62蛋白表达及LC3BⅡ/LC3BⅠ比值，增强自噬水平，增强线粒体融合蛋白Mfn1/2泛素化水平。由此可见白藜芦醇能够激PINK1/Parkin通路促进线粒体自噬实现对心肌的保护作用^[26]。

3.1.5 萜类化合物

藏红花酸（crocetin）是藏红花的主要成分之一，具有解郁安神、活血化瘀、凉血解毒的功效，藏红花酸具有多种药理作用，能够抑制肿瘤细胞增殖、清除自由基、抗动脉粥样硬化、降血脂、抗心肌肥厚等心血管疾病^[27]。有实验证明藏红花酸可以提高Bcl-2，降低Bax的表达，发挥保护心肌的作用^[28]。据细胞活力实验结果，选择10 μmol/L作为高浓度组，1 μmol/L作为中浓度组，0.1 μmol/L作为低浓度组，用于探究藏红花酸对H/R诱导的H9c2心肌细胞氧化应激损伤的保护作用及机制。H/R损伤会激活PINK1/Parkin通路，藏红花酸可以减轻H/R介导的心肌缺血再灌注损伤H9c2心肌细胞，减少过度激活自噬流，并降低线粒体自噬蛋白PINK1和Parkin的表达。藏红花酸可以显著降低乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、丙二醛（MDA），提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和过氧化氢酶（CAT）水平，减轻ROS损伤。通过线粒体膜电位以及TUNEL染色检测出crocetin可以有效地减少细胞凋亡，实验证实，crocetin可以通过抑制PINK1/Parkin过度自噬，发挥对心肌细胞的保护作用^[29]。

三七总皂苷（panax notoginseng saponins，PNS）是从中药三七中提取的有效成分，属萜类化合物，PNS具有扩张血管、降低心肌耗氧量、抑制血小板凝集、延长凝血时间、清除自由基、抗炎、抗氧化等药理作用。体内实验采用SD大鼠行左前降支结扎缺血40 min再灌注120 min，腹腔注射PNS（50 mg/kg），体外实验采用H9C2心肌细胞H/R模型，采用PNS浓度（100 μg/mL），体外实验进一步证实PNS降低线粒体ROS水平，上调呼吸链复合物CⅡ、CⅢ表达，下调PINK1、Parkin、LC3，心功能显著上升，并降低血清LDH和CK活力。PNS通过抑制PINK1/Parkin途径线粒体自噬、调控线粒体动力学及降低ROS，发挥抗MIRI的心肌保护作用^[30]。

3.1.6 苯丙素类化合物

阿魏酸（Ferulic Acid，FA），是存在于多种植物中的酚酸类成分，常见于当归、川芎、木贼、升麻、酸枣仁等中药之中，也广泛存在于各种水果蔬菜之中^[31]。具有抗氧化、清除自由基活性、抑制炎症因子、抗血栓、抑制血小板聚集等保护心血管作用^[32]。实验测试不同阿魏酸的浓度，且在12.5 μmol/L时效果最佳显著提高细胞活力，降低凋亡。FA显著提高H/R损伤后的细胞活力，通过TUNEL染色和Cleaved Caspase-3蛋白表达检测证明其可以有效地减少细胞死亡，改善能量代谢。通过JC-1染色检测，红/绿荧光比值显著升高，说明恢复线粒体膜电位。FA下调LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值，上调p62提示自噬受到抑制，提示了抑制线粒体自噬过程，充分说明阿魏酸通过下调PINK1和Parkin的表达，抑制该通路激活，从而减少线粒体的异常降解、保护线粒体功能、减少氧化应激和凋亡、从而发挥对H9c2心肌细胞缺氧/复氧损伤的保护作用^[33]。

3.1.7 蒽醌类化合物

大黄酸（Rhein）是大黄的主要成分，具有抗氧化应激，减轻炎症反应，抗纤维化，调节脂质代谢等作用，实验采用体外模型分别验证大黄酸可以减轻MIRI，发挥对心肌保护的作用。体内实验对SD大鼠进行冠脉结扎造模，给予Rhein（90 mg/kg）；体外实验采用10 μg/mL大黄酸处理H9c2心肌细胞，结果表明大黄酸通过上调线粒体自噬相关蛋白Parkin、Pink1、Beclin1及LC3Ⅱ/Ⅰ比值，增强线粒体自噬能力；降低线粒体动力相关蛋白Drp1的表达，提高线粒体融合蛋白Opa1的表达，维持线粒体结构完整；降低促凋亡蛋白Bax、Cleaved Caspase-3的表达，提高抗凋亡蛋白Bcl2的表达，实验结果表明大黄酸可减少心肌梗死面积、减轻心肌纤维化、改善线粒体损伤并减少心肌细胞凋亡^[34]。

3.2 中药复方

中药复方是由两味或者两味以上的药材组成，以中医药辨证思想为核心，遵循君臣佐使原则及七情配伍理论。与西药相比，中医药复方具有多靶点、整体调节的特点其治疗范围更广且不良反应较少。中医药复方的整体性共同干预MIRI复杂的病理过程，发挥多层面对心脏的保护作用，展现出对MIRI治疗潜力。见表 2。

3.2.1 通阳祛痰类

栝楼薤白半夏汤出自张仲景的《金匮要略》，原书中记载：“胸痹不得卧，心痛彻背者，栝楼薤白半夏汤主之。”本研究采用水煎剂型，水溶性成分（如多糖、苷类）以及部分脂溶性成分经水解等过程也能进入水煎液。这些成分共同发挥对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。实验采用MIRI模型大鼠，栝楼薤白半夏汤分为高剂量组（13 g/kg）和低剂量组（高剂量浓度稀释1倍）都能有效抑制P62、PINK1和Parkin蛋白的高表达情况，并提升Mfn2蛋白水平。高剂量组效果更为显著，有效地减轻线粒体过度自噬引发的心肌损伤。实验数据证实栝蒌薤白半夏汤通过下调PINK1/Parkin通路，为心肌保护提供了一种潜在的有效方法^[35]。

3.2.2 益气活血类

通心络胶囊（TXL）主要由人参、全蝎、水蛭、赤芍等中药组成，具有益气活血、通络止痛的作用^[36]。高剂量TXL组观察到更多的自噬体，有较多的PINK1和Parkin蛋白转移到线粒体上，在下调泛素方面可能效果更显著，从而更有效地减轻心肌损伤、减少梗死面积和细胞凋亡。表明TXL可以激活Parkin介导的线粒体自噬，从而减轻MIRI^[37]。

参元丹（SYD）是由丹参、黄芪、党参、玄参、水蛭、地龙等中药组成的中药复方制剂，有益气活血之效，实验采用H9C2缺氧/复氧（H/R）损伤模型，SYD（100 μg/mL）通过增加ATP、激活SOD活性、提高MMP进而调控线粒体质量。上调线粒体相关基因Mfn1、Mfn2、Opa1的mRNA表达，促进线粒体融合；下调线粒体分裂相关基因Drp1、Fis1的mRNA表达，抑制线粒体过度分裂。上调PGC-1α的mRNA表达，促进健康的线粒体生成。抑制PINK1/Parkin通路减少自噬相关蛋白LC3-Ⅱ的表达，抑制过度线粒体自噬，从而减轻心肌细胞损伤，最终减轻MIRI^[38]。

金丹含药血清主要是由乌腺金丝桃与丹参按1∶2比例配伍，现代药理学研究表明乌腺金丝桃总黄酮提取物具有抗心衰、抗心肌缺血等作用，金丹含药血清能显著提高H/R损伤后H9c2细胞的活力，降低LDH、ROS水平及细胞凋亡率，同时降低PINK1、Parkin、LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin1、蛋白的表达。金丹含药血清通过抑制PINK1/Parkin减少自噬，发挥对心肌的保护作用^[39]。

3.2.3 温阳利水类

芪苈强心胶囊（QLQX）主要成分为黄芪、人参、附子、丹参、葶苈子、泽泻、玉竹、桂枝、红花、香加皮、陈皮。功效为：益气温阳，活血通络，利水消肿^[35]。研究使用QLQX粉末[0.25 g/（kg·d）]配制成溶液灌胃FVB/NJ小鼠，粉末剂型保障剂量精准性及胃肠吸收效率，溶液状态有利于肠胃吸收，适合动物实验操作。实验数据表明QLQX显著逆转MIRI后的PINK1、Parkin和pParkin水平，以及Bax/Bcl-2的比值，此比值用于衡量心肌细胞的凋亡情况，心肌梗死后该比值升高。推测QLQX可能通过PINK1/Parkin信号通路介导的线粒体自噬增加，明显提高MIRI后小鼠的存活率和心脏功能，减少心肌细胞凋亡^[40]。

3.2.4 行气降浊类

鸡鸣散主要由槟榔、陈皮、木瓜、吴茱萸、桔梗、生姜、紫苏茎叶等组成，主要功效为：行气化湿，宣化寒浊。之前研究表明鸡鸣散对心肌梗死以及心力衰竭有改善的作用，为进一步探讨对C57/BL6J雄性小鼠心肌梗死细胞通过PINK1/Parkin进行线粒体自噬功能，高剂量组给药剂量为14.3 g/（kg·d），低剂量组为7.2 g/（kg·d），给药体积0.01 mL/g，药液质量浓度1.43 g/mL。两组剂量均可以改善心功能，减轻氧化应激水平，并且能显著降低血清中心肌损伤标志物，提高线粒体自噬水平，但在提升相关蛋白表达和抑制SQSTM1蛋白表达等方面高剂量组强于低剂量组。综上鸡鸣散通过激活PINK1/Parkin，降低SQSTM1，以及提高LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1水平改善线粒体自噬，线粒体肿胀破裂的情况得以改善，进而发挥对心肌梗死的保护作用^[41]。

4 总结与展望

总体而言，中药单体与复方多成分、多靶点、为心肌缺血再灌注损伤（MIRI）的防治提供了独特优势。线粒体自噬，特别是以PINK1/Parkin的经典通路，已成为干预MIRI的研究热点并备受关注；与此同时，PI3K/Akt、NF-κB、AMPK、TGF-β/Smads等信号网络同样在减轻再灌注损伤中发挥关键作用。尽管中医药在病因、病机、证型和治法层面积累了丰富经验，其通过调控线粒体自噬的具体分子机制仍待深入。未来研究应聚焦中药对PINK1/Parkin介导线粒体自噬的精准调控，结合多组学、网络药理学等手段，深入探讨中医药的分子机制为MIRI的精准防治提供更全面、系统的科学依据。目前研究多聚集于动物以及细胞等基础研究，关于药物作用时间、具体机制以及临床研究较少，限制了临床转化的推进，未来应深入探索药物具体作用靶点如最佳给药时间窗、剂量及给药方式。加强研究药代动力学、药效学，提升中医药单体与复方的药物吸收效率。随着未来不断地深入探究，将基础实验以及临床实践深入结合研发更安全高效的临床药物，为心血管疾病防治提供新策略，最终实现对MIRI的精准干预。