2026, Vol. 45文章信息
- 刘祎曼, 贾慧雨, 郭流漓, 冯文帅, 李彬, 江丰, 任明
- LIU Yiman, JIA Huiyu, GUO Liuli, FENG Wenshuai, LI Bin, JIANG Feng, REN Ming
- 基于TLR4信号通路探讨中医药干预心肌缺血再灌注损伤的研究进展
- Research progress of traditional Chinese medicine intervention in myocardial ischemia-reperfusion injury based on TLR4 signaling pathway
- 天津中医药大学学报, 2026, 45(5): 630-640
- Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, 2026, 45(5): 630-640
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1673-9043.2026.05.15
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文章历史
收稿日期: 2025-11-30
2. 天津中医药大学附属保康医院, 天津 300073
2. Baokang Hospital Affiliated to Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300073, China
心血管疾病当前仍是全球疾病负担的主要原因，而急性心肌梗死作为因冠状动脉急性、持续性缺血缺氧引起的心血管系统的急危重症，是世界范围内导致死亡和残疾的主要原因之一[1]，通过经皮冠状动脉介入术、溶栓治疗和冠状动脉旁路搭桥术等及时恢复血流灌注是现阶段拯救缺血心肌的有效策略[2]。然而，再灌注治疗的同时往往加重了缺血造成的心肌损伤，可进一步导致梗死面积扩大、心律失常、心脏舒缩功能异常等，这种现象被称为心肌缺血再灌注损伤（MIRI）[3]。MIRI的病理机制复杂，涉及炎症反应、氧化应激、钙超载、线粒体功能障碍、内质网应激、细胞焦亡和自噬等方面[4]，其中炎症反应已被证实是MIRI发病的关键因素之一[5]。已有研究表明，Toll样受体4（TLR4）信号通路作为免疫调节机制之一，在MIRI中发挥重要作用，其活化可能导致炎症反应加剧和心肌损伤加重[6]。目前中医药相关研究表明通过调控TLR4信号通路来减轻MIRI是一种有效的治疗方式。故本文总结了TLR4的结构与功能、TLR4信号通路在MIRI中的作用，并概述了中医药在调节TLR4信号通路以治疗MIRI方面的研究进展，以期为中医药防治MIRI提供新思路。
1 TLR4结构及其信号通路概述Toll样受体（TLR）家族是一类Ⅰ型跨膜糖蛋白受体，是机体抵御病原体的第一道防线[7]。迄今为止，已在哺乳动物中鉴定出13个TLR家族成员，TLR4是哺乳动物中第一个被鉴定的TLR家族成员[8]，由富含亮氨酸重复（LRR）序列的胞外结构域、胞内Toll/白细胞介素-1（IL-1）受体（TIR）结构域和富含半胱氨酸的跨膜结构域构成[8]，具有典型的模式识别受体（PRR）特性，能够识别外源性病原体相关分子模式（PAMPs）如脂多糖（LPS）和内源性损伤相关分子模式（DAMPs）如热休克蛋白、高迁移率族框1（HMGB1）和纤维蛋白原等配体，在先天免疫反应中发挥关键作用[9]。TLR4的活化会引发一系列的信号转导途径，包括髓样分化蛋白88（MyD88）依赖性和MyD88非依赖性途径[6]。这些信号转导途径最终会导致促炎细胞因子和干扰素的产生，进而介导炎症反应。
1.1 MyD88依赖性信号通路MyD88依赖途径是TLR4信号传导的经典途径，当配体与TLR4的胞外结构域结合后，通过招募含有TIR结构域的接头MyD88，在细胞质TIR结构域启动信号传导。随后，MyD88招募IL-1受体相关激酶4（IRAK4），后者激活其他IRAK家族成员IRAK1/2，形成MyD88-IRAKs复合物。随后，该复合物解离并与肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）相互作用。TRAF6通过激活干扰素调节因子5（IRF5），直接产生促炎细胞因子，并同时与转化生长因子β活化激酶1（TAK1）、TAK1结合蛋白1（TAB1）和TAB2形成复合物。一方面，激活转录因子-κB（NF-κB）抑制物（IκB）激酶（IKK）复合物并诱导IκB磷酸化，磷酸化的IκB与IKK复合物解离并直接靶向泛素化和蛋白酶体降解，从而激活-NF-κB；另一方面，活化丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），MAPK信号通路可以激活转录因子激活蛋白-1（AP-1）[8, 10]。NF-κB和AP-1的激活有助于促炎细胞因子的产生和释放，导致炎症反应发生。
1.2 MyD88非依赖性信号通路MyD88非依赖性通路也称为诱导β干扰素的TIR结构域衔接蛋白（TRIF）依赖性通路，由Toll受体相关分子（TRAM）和TRIF启动，能够介导干扰素调节因子（IRF）和NF-κB信号通路的激活，诱导多种炎症因子及干扰素基因的表达[11]。TRAM是TLR4介导的MyD88非依赖性通路中的一种特殊桥接蛋白，定位于质膜的胞质表面。TRIF被TRAM间接招募，与肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）家族成员相关的NF-κB激活因子结合激酶1（TBK1）/IRAK1和IKKɛ相互作用，激活转录因子IRF，随后，激活的IRF易位至细胞核，激发干扰素基因的释放。此外，TRIF通过泛素化依赖性机制募集TRAF6并激活TAK1，进而激活NF-κB通路；还通过募集接头受体相互作用蛋白1（RIP1）激活NF-κB。
综上，TLR4通过与配体结合，激活MyD88和TRIF两条信号通路，促进炎症细胞因子的生成，介导炎症反应，与多种炎症相关疾病的发生发展密切相关。
2 TLR4信号通路在MIRI中的作用MIRI的病理生理机制复杂，在MIRI过程中，受损心肌细胞会释放一系列DAMPs，进而激活TLR4信号通路，TLR4信号通路介导大量炎症因子的释放，从而加重心肌损伤[12-13]。Wang等[14]研究发现，MIRI模型大鼠心肌组织TLR4及其下游信号分子IRAK4、IκB和NF-κB等表达水平升高，心肌损伤明显，揭示TLR4信号通路的活化能够诱导炎症因子产生，过度激活炎症反应，从而加重MIRI的发生发展。Tsai等[15]研究发现，盐藻提取物能够通过调控TLR4信号通路改善心肌缺血再灌注（I/R）损伤大鼠的心梗大小，显著抑制TLR4、非受体酪氨酸激酶（JAK2）、IκB、NF-κB的活化和半胱天冬酶3（Caspase-3）、肌球蛋白样Bcl-2结合蛋白（Beclin 1）、螯合体1（p62）、微管相关蛋白1轻链3（LC3）-Ⅰ/Ⅱ的表达水平，通过抗炎、抗凋亡和抑制自噬途径进而发挥心肌保护作用。Oyama等[16]对TLR4缺陷小鼠和TLR4正常表达的小鼠分别建立MIRI模型，结果显示，TLR4信号通路的缺失可以减少小鼠I/R损伤后炎症细胞的浸润和梗死发生率。Yang等[17]研究证实，MIRI模型小鼠心肌组织TRIF、TBK1、干扰素调节因子3（IRF3）及磷酸化IRF3的蛋白表达及信使RNA（mRNA）水平显著上调，炎症因子干扰素-β（IFN-β）和TNF-α水平明显升高，使用TLR4特异性抑制剂后能够改善MIRI诱导的心脏炎症状态。根据上述证据，TLR4信号通路的激活在MIRI过程中起着关键作用。因此，针对TLR4信号通路的研究可以为MIRI的治疗提供潜在的靶点，抑制TLR4的活化或其下游信号通路可能有助于减轻MIRI[18]。
3 中医药干预TLR4信号通路的研究进展 3.1 中药单体及有效成分 3.1.1 黄酮类化合物木犀草素广泛存在于金银花、薄荷、牛蒡子等中药材中，具有抗炎、抗氧化等多种药理活性[19]。Zhang等[20]研究发现，木犀草素能明显减少MIRI大鼠心肌梗死大小，降低血清炎症因子白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-18（IL-18）和TNF-α的水平，显著下调MIRI大鼠和缺氧/复氧（H/R）诱导的H9c2细胞中TLR4、MyD88、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白（NLRP3）、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）、半胱天冬酶1（Caspase-1）等蛋白表达水平，此外，TLR4抑制剂的应用发挥与木犀草素同样的心肌保护作用，证实了木犀草素通过抑制TLR4介导的NF-κB/NLRP3通路的炎症反应发挥对MIRI的保护作用。羟基红花黄A是中药红花的有效成分之一，具有抗炎、抗氧化、促血管新生等多种生物活性[21-22]。Han等[23]实验表明，用羟基红花黄A干预MIRI合并高脂血症大鼠，可明显下调心肌组织中TLR4蛋白的过表达，降低血清LPS、TNF-α和IL-1β浓度，改善心肌炎症损伤，此外，在体外实验中，羟基红花黄A降低了LPS+H/R诱导的新生大鼠心室肌细胞（NRVMs）中炎性细胞因子的分泌，并下调了TLR4和NF-κB的蛋白表达水平，表明羟基红花黄A可抑制TLR4信号通路，减少炎症反应，抑制心肌炎症损伤，从而抑制MIRI的发生发展。葛根素是从中药葛根中提取的异黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎及保护血管等多种药理活性[24]。研究发现[25]，葛根素可有效降低MIRI大鼠血清炎症因子IL-6、IL-1β及TNF-α的水平，显著抑制MIRI介导的TLR4、Myd88蛋白表达上调和IKKβ、IκBα、NF-κB蛋白磷酸化，并抑制NLRP3炎症小体调控的细胞焦亡，表明葛根素可能通过下调TLR4/Myd88/NF-κB通路抑制NLRP3炎症小体激活进而减轻炎症反应改善MIRI。黄芪具有补气升阳、固表敛汗、利尿消肿等功效，其提取物毛蕊异黄酮已被证实具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用[26]。研究发现[27]，毛蕊异黄酮能够改善MIRI大鼠的心肌病理损伤，减少心肌细胞凋亡，并显著抑制H/R诱导的H9c2细胞中HMGB1、TLR4、NF-κB p65蛋白表达上调，表明毛蕊异黄酮的心肌保护作用可能是通过抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路来实现的。三叶青具有清热解毒、活血止痛等功效。三叶青黄酮是提取自三叶青的主要活性成分，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、解热、镇痛和免疫调节活性[28]。研究发现[29]，三叶青黄酮可抑制H/R诱导的H9c2细胞中活性氧（ROS）和乳酸脱氢酶（LDH）水平升高并上调超氧化物歧化酶（SOD）活性，明显下调TLR4、p-NK-κB p65、NLRP3、Caspase-1、ASC等的mRNA和蛋白表达水平，表明三叶青黄酮可能通过抑制氧化应激和TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路来抑制细胞焦亡，从而改善心肌细胞的H/R损伤。有实验证明玉郎伞查尔酮具有抗炎、抗凋亡和抗自噬等多种药理作用[30-31]。研究发现[32]，经玉郎伞查尔酮干预MIRI大鼠，结果显示血清中炎症因子IL-6、IL-1β及TNF-α水平明显下降，且心肌组织中HMGB1、TLR4、NF-κB蛋白表达显著降低，初步表明了玉郎伞查尔酮的心肌保护作用可能与减轻炎性反应，抑制心肌HMGB1、TLR4、NF-κB的蛋白表达有关。三叶苷是从木姜叶柯类植物中提取的二氢查尔酮化合物的主要成分之一，具有、抗炎、抗氧化、抗凋亡等多种药理活性[33]。实验表明[34]，三叶苷能够逆转H/R条件下H9c2细胞中ROS和丙二醛（MDA）表达水平的增加以及SOD和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性降低，下调TLR4、MyD88及NF-κB蛋白表达水平以及TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子的表达，改善H/R后H9c2的细胞凋亡情况。
3.1.2 萜类化合物甘草擅长补脾益气、清热解毒，其提取物甘草甜素具有抗氧化、抗炎、抗病毒和免疫调节等多种药理活性[35-36]。Zhu等[37]通过体内外研究发现，甘草甜素显著抑制了大鼠I/R诱导的炎症因子TNF-α、IL-6、IL-18和IL-1β的表达上调，降低了心肌组织中HMGB1、TLR4的蛋白表达水平，上调了GPX4蛋白表达，并能提高心肌细胞的抗氧化能力，TLR4抑制剂治疗同样促进了心肌I/R损伤后GPX4蛋白表达的恢复，表明甘草甜素通过调控HMGB1/TLR4/GPX4通路抑制炎症、氧化应激和铁死亡，从而减轻MIRI。蓝萼甲素是从蓝萼香茶菜中提取的一种二萜类化合物，具有广泛的生物活性，已被证实在抗氧化、抗炎和免疫调节等领域发挥作用[38]。杜玥等[39]研究了蓝萼甲素对H/R诱导的H9c2心肌细胞损伤的作用，结果显示，蓝萼甲素能够显著提高细胞存活率，下调LDH、ROS和MDA以及炎症因子TNF-α和IL-6水平，上调SOD水平，此外，逆转H9c2细胞H/R损伤模型中HMGB1、TLR4、p-NF-κB p65 mRNA和蛋白水平的高表达，说明蓝萼甲素可能通过抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路增加细胞活性、抑制炎症反应和氧化应激，进而保护心肌细胞免受H/R诱导的损伤。山楂酸主要来源于山楂果实，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、心脏保护和神经保护等药理作用[40-41]。有研究显示[42]，山楂酸能够降低I/R诱导的大鼠及H/R诱导的H9c2细胞中炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达水平，抑制心肌细胞凋亡，并且显著抑制HMGB1、TLR4、MyD88的蛋白表达以及NF-κB p65和IκBα的蛋白磷酸化，初步证明了山楂酸的心脏保护作用可能与HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路的失活有关。熊果酸主要存在于白花蛇舌草、女贞子、夏枯草等中药材中，研究表明熊果酸具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多种生物学功能[43]。动物实验发现[44]，熊果酸可显著改善大鼠离体心脏灌注模型左心室功能及梗死面积，抑制心肌组织中TLR4、NF-κB、IL-6、TNF-α mRNA和蛋白表达，初步阐明了熊果酸可以负反馈调节TLR4/NF-κB信号通路，抑制炎症反应，从而改善MIRI。胡黄连是清热燥湿的代表药物之一，其提取物胡黄连苷Ⅱ已被证明具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等多重药理作用[45]。张博方等[46]研究发现，MIRI模型大鼠给予胡黄连苷Ⅱ干预后，心肌病理损伤得到改善，血清炎症因子TNF-α、IL-6及IL-1β等表达水平降低，心肌组织中HMGB1、TLR-2和TLR-4的mRNA和蛋白表达水平降低，此外，NF-κB的活化受到抑制，这提示胡黄连苷Ⅱ的心肌保护作用与抑制HMGB1/TLR-2/TLR-4-NF-κB信号通路介导的炎症反应密切相关。
3.1.3 苷类化合物橄榄苦苷主要存在于橄榄树的叶子和果实中，具有抗氧化、抗炎、降血压、降血糖和抗癌等多种生物活性[47]。Jia等[48]研究发现，橄榄苦苷可以靶向结合TLR4并调节MAPK通路进而抑制叔丁基过氧化氢（tBHP）诱导的H9c2细胞中及MIRI大鼠的氧化应激反应和细胞自噬，此外，TLR4抑制剂同样可逆转tBHP诱导的细胞损伤，表明橄榄苦苷可以通过调控TLR4/MAPK通路抑制氧化应激和过度自噬的发生，从而发挥心脏保护作用，为中医药靶向TLR4治疗MIRI提供了新依据。黄芪甲苷Ⅳ是补气类中药黄芪中的主要单体活性物质，在心血管疾病治疗中发挥广泛的药理作用[49]。Lu等[50]应用黄芪甲苷Ⅳ干预MIRI大鼠，发现其能下调TLR4、NF-κB及促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白（Bax）的蛋白表达水平，上调B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）蛋白表达，并能降低血清中TNF-α、IL-1β水平，初步验证了黄芪甲苷Ⅳ可能通过抑制TLR4/NF-κB信号通路，有效减轻体内炎症，抑制细胞凋亡，进而减轻大鼠MIRI。红景天具有益气活血，通脉止痛的功效，其提取物红景天苷已被证明对许多疾病的炎症损伤具有保护作用[51]。Zhu等[52]通过建立MIRI大鼠模型，发现红景天苷处理后可显著减少心肌梗死面积，改善心肌病理损伤，降低血清中MDA的含量并增加SOD的活性，下调促凋亡蛋白Bax、Caspase-3和半胱天冬酶（Caspase-9）的表达，同时上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，此外，显著抑制TLR4、IκBα和NF-κB的蛋白表达，减少血清炎症因子的释放，提示其作用机制可能与通过抑制TLR4/NF-κB信号通路抑制氧化应激及细胞凋亡、减轻炎症损伤有关。西洋参皂苷是从西洋参中提取的一类重要活性成分，已有研究表明其可以通过抑制活性氧的产生和减少炎症等途径来减轻MIRI[53]。Yu等[54]研究证实，应用西洋参皂苷干预MIRI大鼠能够明显改善大鼠心功能及病理损伤，减少白细胞的浸润、聚集与黏附，显著下调TLR4、MyD88、p-NF-κB和NLRP3的表达及炎症细胞因子的产生。能够逆转LPS加重的心肌无复流现象和炎症反应，表明西洋参皂苷可以通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB/NLRP3通路来减轻MIRI。
3.1.4 多糖类化合物黄芪多糖是来源于黄芪的主要活性成分之一，具有免疫调节、抗氧化、抗肿瘤等多种重要生物活性[55]。研究发现[56]，经黄芪多糖干预后，H/R诱导的H9c2心肌细胞中TNF-α、IL-1β、IL-6表达量及凋亡和自噬水平均明显降低，HMGB1、TLR4、NF-κB p65 mRNA及蛋白表达均受到抑制，表明黄芪多糖能够修复H9c2心肌细胞的H/R损伤，其作用机制可能与HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路的失活进而抑制细胞凋亡和自噬活性有关，这为MIRI的治疗提供了新方向。黄精具有补气养阴，健脾，润肺，益肾之功效。黄精多糖是一种自黄精干燥根茎提取的主要活性成分，具有免疫调节、抗衰老和抗肿瘤等多种生物活性[57]。雷升萍等[58]研究发现，黄精多糖能够降低H/R诱导的H9c2心肌细胞中TNF-α和IL-1β表达，抑制NF-κB、IκBα蛋白表达及TLR4、My D88的mRNA表达，此外，TLR4抑制剂的应用同样发挥减轻细胞炎症反应的作用，初步证实了黄精多糖可阻断TLR4-My D88-NF-κB信号通路减轻炎症反应，从而发挥保护心肌细胞的作用。当归是补血活血的代表药物之一。研究表明[59]，当归多糖是中药当归的主要水溶性活性成分之一，具有免疫调节、抗氧化、抗炎等作用。实验发现[60]，当归多糖能降低体内外MIRI模型中炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β表达水平，抑制TLR4、p-p65、p-IκBα及凋亡相关蛋白Bax、裂解的Caspase-3（Cleaved-caspase-3）表达，上调Bcl-2蛋白表达，证明当归多糖减轻炎症反应、减少细胞凋亡的作用机制可能与抑制TLR4/NF-κB通路激活有关。
3.1.5 生物碱类化合物吴茱萸次碱是从植物吴茱萸中提取的一种生物碱，在心血管疾病的治疗中发挥重要作用[61]。杨晶等[62]通过实验验证，吴茱萸次碱能明显升高MIRI大鼠血浆中降钙素基因相关肽（CGRP）的浓度，降低心肌组织中TLR4、NF-κB蛋白表达及TLR4 mRNA表达水平，减轻心肌组织炎性反应，这提示吴茱萸次碱能够通过抑制TLR4/NF-κB信号通路保护心肌I/R损伤，此作用并与促进CGRP释放有关。青风藤具有通络、止痛、祛风湿之功，主治风湿痹痛。青藤碱是从青风藤的根茎中提取的主要活性成分，具有抗炎、镇痛、免疫抑制等药理作用[63]。实验结果显示[64]，青藤碱能够降低MIRI大鼠血清中TNF-α和IL-1β水平，抑制TLR4、NF-κB p65蛋白表达，抑制心肌细胞凋亡，这提示青藤碱可能通过抑制TLR4/ NF-κB p65信号通路发挥对MIRI的保护作用。小檗碱是从中药黄连中分离的一种生物碱，在心血管疾病治疗中发挥着广泛的药理活性[65]。Long等[66]研究发现，MIRI大鼠经小檗碱干预后，心功能得到改善，心肌组织中HMGB1、TLR4和NF-κB蛋白表达水平降低，体内炎症因子生成减少，此外，小檗碱可有效降低H/R诱导的H9c2细胞中HMGB1、TLR4和NF-κB蛋白和mRNA水平，抑制心肌细胞凋亡，同时，小檗碱能在体内外诱导微小核糖核酸-340-5p（miRNA-340-5p）过表达，推测小檗碱上调miRNA-340-5p和抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路的传导有关，初步揭示了小檗碱能够有效治疗MIRI的作用机制。
3.1.6 多酚类化合物姜黄素是从姜黄的干燥根茎中提取的天然活性成分，参与抗炎、抗氧化和抗凋亡等过程[67]。研究发现[68]，MIRI小鼠经姜黄素干预后，心肌梗死面积减小，心肌组织中TLR4、TNF-α mRNA水平及NF-κB、TNF-α蛋白表达水平均明显降低，这提示姜黄素可能通过抑制TLR4/NF-κB信号通路减轻炎症损伤进而发挥心肌保护作用，为MIRI的中医药治疗提供了新依据。白藜芦醇是一种天然多酚化合物，具有抗炎、抗氧化及抗缺血等生物活性，已有多项研究证明其能减轻MIRI[69-70]。Zhang等[71]研究发现，白藜芦醇可预防H/R损伤后新生大鼠心肌细胞凋亡，显著降低TLR4 mRNA表达，抑制NF-κB p65蛋白表达及IκBα的蛋白降解，提示其作用机制与白藜芦醇通过抑制TLR4/NF-κB号通路减轻炎症反应和细胞凋亡作用有关。
3.1.7 其他类化合物大黄素主要来源于中药大黄的根茎，具有抗炎、抗氧化、抗癌和神经保护等药理特性[72]。Ye等[73]研究表明，在MIRI体内外模型中，用大黄素预处理能够缓解心肌I/R损伤并抑制细胞焦亡，提高体外细胞存活率并减小体内心肌梗死的大小，此外，大黄素显著抑制H/R诱导的心肌细胞中TLR4、MyD88、磷酸化IκBα、磷酸化NF-κB和NLRP3炎症小体的蛋白表达水平，表明大黄素减轻MIRI并发挥对细胞焦亡的抑制作用是通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB/NLRP3通路介导的，进一步揭示了大黄素是治疗MIRI的潜在药物。瑞香素是从瑞香属植物长白瑞香中提取出来的有效成分，具有抗炎、抗氧化、神经保护等活性[74]。Yang等[75]通过实验验证，瑞香素显著降低体内外MIRI模型中MDA的水平并增加SOD活性，抑制TLR4、MyD88、p-NF-κB、Bax、Cleaved-caspase-3的蛋白表达，上调Bcl-2表达，显著抑制细胞凋亡、炎症反应和氧化应激，初步表明瑞香素心脏保护作用的潜在机制可能与TLR4/MyD88/NF-κB信号通路密切相关。
综上所述，多种类型的中药单体及活性成分能够通过抑制TLR4信号通路，减少炎症因子释放，减轻炎症反应，修复心肌损伤，保护心肌细胞，从而有效拮抗MIRI的病理进程。中药单体及有效成分调控TLR4信号通路治疗MIRI的作用机制见表 1。
| 分类 | 单体 | 实验对象 | 给药剂量 | 给药方式 | 给药周期 | 作用 | 作用机制 | 参考文献 |
| 黄酮类化合物 | 木犀草素 | SD大鼠; H9c2细胞 | 40、80、160 mg/kg; 5、10、20 μmol/L | 灌胃; 干预细胞 | 预给药7 d; 预给药24 h | 炎症反应↓ | TLR4/NF-κB/NLRP3↓ | [20] |
| 羟基红花黄A | Wistar大鼠; NRVMs | 8、16、32 mg/kg; 3、10 μmol/L | 腹腔注射; 干预细胞 | 预给药28 d; 预给药24 h | 炎症反应↓ | TLR4/NF-κB↓ | [23] | |
| 葛根素 | SD大鼠 | 10、30、100 mg/kg | 灌胃 | 再灌注前20 min | 炎症反应、细胞焦亡↓ | TLR4/MyD88/NF-κB↓ | [25] | |
| 毛蕊异黄酮 | SD大鼠; H9c2细胞 | 5、10 mg/kg; 10-7、2×10-7、4×10-7、8×10-7 mol/L | 灌胃; 干预细胞 | 预给药7 d; 预给药12 h | 细胞凋亡、炎症反应↓ | HMGB1/TLR4/NF-κB↓ | [27] | |
| 三叶青黄酮 | H9c2细胞 | 25、50、100 μg/mL | 干预细胞 | 预给药24 h | 氧化应激、细胞焦亡↓ | TLR4/NF-κB↓ | [29] | |
| 玉郎伞查尔酮 | SD大鼠 | 2.5、5、10 mg/kg | 尾静脉注射 | 预给药14 d | 炎症反应↓ | HMGB1、TLR4、NF-κB↓ | [32] | |
| 三叶苷 | H9c2细胞 | 50 μmol/L | 干预细胞 | 预给药24 h | 氧化应激、炎症反应、细胞凋亡↓ | TLR4/MyD88/NF-κB↓ | [32] | |
| 萜类化合物 | 甘草甜素 | SD大鼠; H9c2 | 10 mg/kg; 50 μmol/L | 腹腔注射 | 再灌注前15 min; 预给药2 h | 炎症反应、氧化应激、铁死亡↓ | HMGB1-TLR4-GPX4↓ | [37] |
| 蓝莓甲素 | H9c2细胞 | 5、10、20 μmol/L | 干预细胞 | 预给药 | 炎症反应↓ | HMGB1/TLR4/NF-κB↓ | [37] | |
| 山楂酸 | SD大鼠; H9c2 | 5、10、20 mg/kg; 5、10、20 μmol/L | 腹腔注射; 干预细胞 | 预给药2 d; 预给药24 h | 细胞凋亡、炎症反应↓ | HMGB1-TLR4↓ | [37] | |
| 熊果酸 | Wistar大鼠 | 40 mg/kg | 灌胃 | 预给药30 d | 炎症反应↓ | TLR4/NF-κB↓ | [37] | |
| 胡黄连苷Ⅱ | SD大鼠 | 10 mg/kg | 尾静脉注射 | 预给药30 min | 炎症反应↓ | HMGB1-RAGE/TLR-2/TLR4-4/NF-κB↓ | [37] | |
| 苷类化合物 | 橄榄苦苷 | H9c2; SD大鼠 | 10、20、40 μmol/L; 10、40 mg/kg | 干预细胞; 腹腔注射 | 预给药2 h; 预给药7 d | 氧化应激、细胞自噬↓ | TLR4/MAPK ↓ | [48] |
| 黄芪甲苷Ⅳ | SD大鼠 | 20、40、80 mg/kg | 灌胃 | 预给药7 d | 细胞凋亡、炎症反应↓ | TLR4/NF-κB ↓ | [48] | |
| 红景天苷 | SD大鼠 | 20、40 mg/kg | 灌胃 | 预给药7 d | 细胞凋亡、炎症反应↓ | TLR4/NF-κB ↓ | [48] | |
| 西洋参皂苷 | Wistar大鼠 | 70、140 mg/kg | 灌胃 | 预给药7 d | 炎症反应↓ | TLR4/MyD88/NF-κB/NLRP3 ↓ | [48] | |
| 多糖类化合物 | 黄芪多糖 | H9c2细胞 | 1 mg/L | 干预细胞 | 预给药30 min | 细胞凋亡、细胞自噬、炎症反应↓ | HMGB1/TRL4/NF-κB ↓ | [56] |
| 黄精多糖 | H9c2细胞 | 1.5 g/L | 干预细胞 | 预给药12 h | 炎症反应↓ | TLR4-MyD88-NF-κB ↓ | [56] | |
| 当归多糖 | SD大鼠; 原代大鼠心肌细胞 | 50、100 mg/kg; 5、10 μg/mL | 灌胃; 干预细胞 | 造模后给药28 d | 炎症反应、细胞凋亡↓ | TLR4/NF-κB ↓ | [56] | |
| 生物碱类化合物 | 吴茱萸次碱 | SD大鼠 | 100、300 μg/kg | 静脉注射 | 造模前10 min给药 | 炎症反应↓ | TLR4/NF-κB ↓ | [62] |
| 青藤碱 | SD大鼠 | 15、30、0 mg/kg | 灌胃 | 预给药7 d | 炎症反应、细胞凋亡↓ | TLR4/NF-κB p65 ↓ | [62] | |
| 小檗碱 | SD大鼠; H9c2 | 200 mg/kg; 50 μmol/L | 灌胃; 干预细胞 | 预给药14 d; 4 h | 炎症反应、细胞凋亡↓ | HMGB1/TRL4/NF-κB ↓; miR-340-5p ↑ | [62] | |
| 多酚类化合物 | 姜黄素 | C57BL/6小鼠 | 100 mg/kg | 腹腔注射 | 术前30 min | 炎症反应↓ | TLR4/NF-κB ↓ | [68] |
| 白藜芦醇 | 新生大鼠心肌细胞 | 5、10、20 μmol/L | 干预细胞 | 复氧后5 min给药 | 炎症反应、细胞凋亡↓ | TLR4/NF-κB ↓ | [68] | |
| 瑞香素 | 小鼠; H9c2 | 2.5、5、10、20 mg/kg; 5、10、20、40 μmol/L | 灌胃; 干预细胞 | 预给药2 d; 预给药12 h | 炎症反应、氧化应激、细胞凋亡↓ | TLR4/MyD88/NF-κB ↓ | [73] | |
| 大黄素 | SD大鼠; 原代大鼠心肌细胞 | 20 mg/kg; 2.5、5、10 μmol/L | 腹腔注射; 干预细胞 | 预给药1 h; 预给药1 h | 细胞焦亡↓ | TLR4/MyD88/NF-κB ↓ | [73] | |
| 注：↑：促进；↓：抑制。 | ||||||||
活心丸擅长益气活血、温经通脉，具有抗心肌缺血，改善微循环，缓解心绞痛，提高心功能等药理作用。Cao等[76]研究发现，活心丸能够减少MIRI大鼠心肌梗死率和心肌无回流率，增加血清SOD活性，显著降低超敏C反应蛋白（hs-CRP）、IL-1β水平，降低TLR4、NF-κB和NLRP3蛋白表达水平，发挥对MIRI的保护作用，其作用机制与抑制TLR4/NF-κB信号通路激活进而抑制氧化还原反应和减少炎症反应密切相关。通心络是针对冠心病“气虚络瘀”的病机创立的中药复方，具有扶正补气，活血通络的功效。研究发现[77]，通心络干预MIRI大鼠后，改善了心肌病理损伤及梗死面积，降低了血清炎症因子TNF-α、IL-6水平，并下调了心肌组织中TLR4及NF-κB的mRNA水平，表明通心络对MIRI心肌炎症损伤的改善作用与抑制TLR4/NF-κB信号通路激活有关。心悦胶囊具有益气养心、和血的功效，主要用于治疗气阴两虚型冠心病心绞痛。有实验证明[78]，心悦胶囊能够改善心肌I/R大鼠心功能及病理损伤，下调心肌组织中TLR4、My D88、NF-κB、NLRP3、ASC及Caspase-1蛋白表达，减少IL-1β、IL-18等炎性因子释放，并能减少白细胞的产生、聚集与黏附，从而缓解心肌I/R无复流现象，提示心悦胶囊的作用机制主要以抑制TLR4/MyD88/NF-κB/NLRP3信号通路为主。
3.2.2 清热解毒四妙勇安汤由金银花、玄参、当归、甘草四味药组成，具有清热解毒、活血止痛之功效。研究发现[79]，四妙勇安汤能够改善MIRI大鼠心功能，降低血清炎症因子的表达，下调心肌组织TLR4、p-p65、MyD88、p65蛋白表达水平，并且能够缓解肠道炎症损伤，表明四妙勇安汤可有效抑制TLR4/NF-κB信号通路，减少炎症反应，改善心肌损伤。丹参通络解毒汤是针对MIRI“瘀热壅毒，毒损心营”的病机创立的方剂，具有活血通络、清营解毒、益气养阴的功效。陈欣等[80]通过建立MIRI大鼠模型，发现丹参通络解毒汤处理后可明显降低心肌组织中LC3Ⅱ、TLR4、NF-κB蛋白和人肺腺癌转移相关转录本1（MALAT1）mRNA的表达水平，且TLR4抑制剂的应用效果与丹参通络解毒汤的作用相似，表明丹参通络解毒汤通过抑制TLR4/NF-κB信号通路，进而抑制炎症及心肌细胞自噬发挥抗MIRI的作用。
3.2.3 化痰通络瓜蒌薤白半夏汤方主要由栝楼实、薤白、半夏及白酒组成，具有宣痹通阳、祛痰散结之功效，是治疗胸阳不振、痰浊痹阻之胸痹的代表方。翁锦龙等[81]研究发现，瓜蒌薤白半夏汤可以显著降低MIRI模型大鼠血清IL-1β、TNF-α及MDA水平，增强SOD活性，下调心肌组织中TLR4、NF-κB p65蛋白及mRNA表达水平，提示瓜蒌薤白半夏汤可通过抑制TLR4/NF-κB信号通路，有效减少炎症和氧化应激损伤，进而发挥心肌保护作用。
3.2.4 温阳益气桂枝甘草汤是出自《伤寒论》的中医经典方剂之一，具有温补心阳，生阳化气的功效，临床上被广泛用于治疗心血管疾病。Gao等[82]采用桂枝甘草汤干预MIRI模型大鼠，结果显示血清中TNF-α、IL-6和IL-1β水平显著降低，心肌组织TLR4、NF-κB p65蛋白表达水平显著下调，并增加抗凋亡蛋白Bcl-2水平，下调促凋亡蛋白Bax、Caspase-3和Caspase-9等蛋白表达水平，提示TLR4/NF-κB信号通路与细胞凋亡有关，表明桂枝甘草汤能够抑制TLR4/NF-κB信号通路，减少炎症因子释放，抑制心肌细胞凋亡，从而改善MIRI。参附注射液由中药红参、附片提取制备而成，有回阳救逆之功。陈烈等[83]采用参附注射液干预MIRI大鼠，结果显示血清中TNF-α、IL-6、C反应蛋白（CRP）水平降低，心肌组织中TLR4、NF-κB mRNA及蛋白表达水平明显下调，证实参附注射液能有效抑制炎症反应，减轻MIRI大鼠心肌炎症损伤，其机制可能与抑制TLR4/NF-κB通路有关。
以上研究表明，部分中药复方或制剂可通过抑制TLR4信号通路的激活，减轻炎症反应，发挥温阳、益气、活血、清热解毒及化痰通络之功，从而有效缓解MIRI的发生发展，为MIRI的中医治疗提供科学依据。中药复方及制剂调控TLR4信号通路治疗MIRI的作用机制见表 2。
| 中药复方及制剂 | 组成 | 实验对象 | 给药剂量 | 给药方式 | 给药周期 | 作用 | 作用机制 | 参考文献 |
| 活心丸 | 人参、牛黄、熊胆、珍珠、灵芝、红花、附子、蟾酥、麝香、冰片 | SD大鼠 | 12、24mg/kg | 灌胃 | 预给药7d | 炎症反应、氧化应激↓ | TLR4/NF-κB/NLRP3↓ | [76] |
| 通心络 | 人参、水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣、檀香、赤芍、降香、乳香、酸枣仁、冰片 | SD大鼠 | 1.0g/kg | 灌胃 | 预给药7d | 炎症反应↓ | TLR2/TLR4-NF-κB↓ | [77] |
| 心悦胶囊 | 西洋参茎叶总皂苷 | Wistar大鼠 | 400、800mg/kg | 灌胃 | 预给药7d | 炎症反应↓ | TLR4/MyD88/NF-κB/NLRP3↓ | [78] |
| 四妙勇安汤 | 金银花、玄参、当归、甘草 | SD大鼠 | 8.64g/kg | 灌胃 | 造模后给药28d | 炎症反应↓并调节肠道菌群 | TLR4/NF-κB↓ | [79] |
| 丹参通络解毒汤 | 丹参、当归、红花、玄参、檀香、水蛭、黄芪、川芎、黄芩、栀子、黄连 | SD大鼠 | 15.65g/kg | 灌胃 | 造模后给药7d | 细胞自噬、炎症反应↓ | TLR4/NF-κB↓ | [80] |
| 瓜萎白半夏汤 | 瓜萎、薤白、半夏、白酒 | SD大鼠 | 4.05g/kg | 灌胃 | 预给药7d | 炎症反应、氧化应激↓ | TLR4/NF-κB↓ | [81] |
| 桂枝甘草汤 | 桂枝、甘草 | SD大鼠 | 1.8、3.6g/kg | 灌胃 | 预给药14d | 炎症反应、细胞凋亡↓ | TLR4/NF-κB↓ | [82] |
| 参附注射液 | 红参、黑附片 | SD大鼠 | 10mg/kg | 尾静脉注射 | 造模前1d、前1h和造模后1h给药 | 炎症反应↓ | TLR4/NF-κB↓ | [83] |
| 注：↑：促进；↓：抑制。 | ||||||||
综上所述，TLR4作为Toll样受体家族中一种重要的模式识别受体，在免疫系统中发挥关键作用，可在MIRI中通过Myd88依赖途径和TRIF依赖途径介导级联炎症反应。TLR4是介导MIRI炎性损伤的“中枢”通路，目前已有大量的实验研究表明，抑制TLR4信号通路可能是减轻MIRI新的治疗靶点。中医药具有多途径、多效应和多靶点的独特优势，能够通过调控TLR4信号通路，抑制炎症反应，保护心肌细胞，有效干预MIRI的进展，已逐渐成为防治MIRI的热点。文章主要对近年来关于中药单体及有效成分、中药复方及制剂调控TLR4信号通路防治MIRI的研究进行了总结与分析，发现中药单体活性成分主要集中在黄酮类、萜类及苷类等不同类型化合物，中药复方以益气活血解毒类中药运用频次较高。这为深入研究中医药防治MIRI的作用机制提供了思路与方法，也对提高中医临床治疗疗效及研发中药新药具有一定指导意义。
TLR4信号通路在MIRI的进展过程中与多因子、多通路相互联系，但通路间的交替机制、关系及具体分子作用机制仍有待进一步挖掘和阐述。此外，目前中药通过调控TLR4信号通路干预MIRI的研究主要集中在动物模型或细胞实验，缺乏大规模临床试验的支持，并没有确切的证据表明干预TLR4信号通路对改善MIRI患者远期预后的影响及对合并有其他并发症的患者的临床疗效。因此，未来应开展大规模、多中心的随机对照临床试验，系统评估中医药干预对TLR4信号通路及MIRI的影响，以提供更为确凿的证据支持。同时，将传统医学智慧与现代医学进步相结合，推进现代靶向递送技术与中药纳米制剂融合创新，开发具有心肌组织特异性的TLR4新型药物，为建立符合中医药理论特色的靶向治疗新模式提供科学依据。
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