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膝骨关节炎（KOA）是一种以关节软骨退变、软骨下骨重塑、滑膜炎症及骨赘形成为核心的慢性退行性关节疾病，晚期常伴发关节畸形与功能障碍^[1]。随着中国人口老龄化进程加速及肥胖患病率上升，KOA的疾病负担持续加重。据全球疾病负担研究（GBD）2021数据，2021年中国KOA的标化发病率、标化患病率和标化伤残调整寿命年（DALYs）率较1990年分别增长了6.46%、6.43%和6.93%；在年龄分布上，KOA患病率随年龄增长而持续增加，在≥70岁年龄段达到峰值^[2]。中国45岁以上人群中有症状的KOA患病率为8.1%，且呈逐年上升趋势^[3]。KOA已成为严重影响患者生活质量并带来沉重社会经济负担的重大公共卫生问题。

目前，KOA的治疗遵循阶梯化原则、个体化原则，基础治疗包括患者教育、体质量控制、运动康复和物理治疗；药物治疗主要包括非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚、关节腔注射玻璃酸钠或糖皮质激素等^[4]。《中国骨关节炎诊疗指南（2024版）》指出，KOA的治疗目的主要是缓解疼痛症状，维持或改善关节功能，保护关节结构，根据疾病发展的不同临床阶段采取规范化和个体化的治疗策略。虽然上述西药治疗能快速缓解症状，但长期使用存在胃肠道损伤、心血管风险、关节软骨代谢干扰及注射部位反应等不良反应风险，进而影响患者生活质量。相比之下，中医药在治疗KOA方面积累了丰富的经验，具有多靶点综合起效、作用温和的特点^[5]。

正清风痛宁是从中药青风藤中提取的有效成分（主要药用成分为盐酸青藤碱）制成的制剂，具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛的功效。在中医学中，KOA多归属于“膝痹”“骨痹”范畴，基本病机为本虚标实，肝肾亏虚、筋骨失养为本，风寒湿阻、气血瘀滞为标。治疗多以祛风散寒、除湿通络、补益肝肾为原则。正清风痛宁以青风藤为主药，功能祛风除湿、活血通络、消肿止痛，契合KOA常见证型，尤其适用于风寒湿痹、瘀血阻络者。现代药理研究表明，青藤碱可通过激活AMPK/mTOR/ULK1信号通路调控关节软骨细胞自噬与凋亡，通过下调TLR/MyD88通路关键分子表达抑制软骨免疫反应，发挥抗炎、镇痛、免疫调节等多重药理作用^[6]。临床研究方面，目前已有一定数量的随机对照试验发表，初步证明了正清风痛宁在KOA中的疗效^[7-10]。但是，相关研究多为小样本、单中心试验，且研究质量参差不齐，结果各异，缺乏系统性的证据整合与评价，阻碍了其疗效的“说明白，讲清楚”。为此，本研究系统评价正清风痛宁制剂治疗骨性膝关节炎的有效性与安全性，旨在为临床决策提供更高级别的循证医学证据。

1 资料与方法 1.1 纳入标准 1.1.1 研究类型

随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象

明确诊断为膝骨关节炎的患者，其诊断标准符合国际或国内公认的骨关节炎诊断标准（如美国风湿病学会标准）。患者的年龄、性别、种族及病程不限。

1.1.3 干预措施

试验组：单独使用正清风痛宁制剂，或在其基础上联合常规治疗。对照组：采用常规治疗、安慰剂。若试验组联合常规治疗，则对照组需与其完全相同。

1.1.4 结局指标

主要结局指标：WOMAC评分、VAS评分、Lequesne指数、Lysholm膝关节评分。次要结局指标：临床疗效（有效率）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）。

1.1.5 安全性指标

不良事件发生率及具体表现。

1.2 排除标准

1）非RCT研究（如综述、个案报道、动物实验）。2）数据不完整或无法提取效应量的文献，与作者联系后无法获得的文献。3）试验组或对照组样本量小于10例的研究。4）重复发表的文献。5）试验设计错误的文献。

1.3 检索策略

检索中成药临床证据数据库（EVDS），检索时间从建库至2026年4月2日。检索词包括：“正清风痛宁”“正清风痛宁注射液”“正清风痛宁缓释片”“青藤碱”“膝骨关节炎”“骨性膝关节炎”等。

1.4 文献筛选与资料提取

本研究纳入文献及所用数据均由EVDS数据库调用而来。EVDS数据库文献来源于国家知识基础设施数据库、中国学术期刊数据库、中文科技期刊数据库、Pubmed、Embase、Web of Science等公共电子期刊数据库。由两位经过培训的研究者检索并筛选符合标准的中成药RCT，随后交叉核对，分歧由第三位研究者参与协商解决，达成一致后录入EVDS数据库。

该研究所用数据资料同样由EVDS数据库调用而来，包括：1）文献基本信息（标题、作者、发表杂志、年份）。2）研究对象（人口学特征、分组情况、病程、基线、诊断及纳入/排除标准、随机和盲法的使用情况）。3）干预措施、疗程、随访等。4）结局指标（有效性指标、安全性指标）。EVDS数据库中的早期数据由两位经过培训的研究者分别独立提取，交叉核对无误后录入。目前经过智能化迭代后，改为数据库自动提取数据，研究者人工核对的形式进行数据录入。

1.5 偏倚风险评估

偏倚风险评估同样调用EVDS数据库中事先完成的评估结果，其采用Cochrane系统评价员手册推荐的偏倚风险评估工具对纳入研究进行方法学质量评价。评价条目包括：1）随机序列生成。2）分配隐藏。3）受试者及研究者盲法。4）结局评估盲法。5）结局数据完整性。6）选择性报告。7）其他偏倚。针对每条目，给出“低风险”“高风险”或“不清楚”的判断。EVDS数据库中早期质量评价由两位经过培训的研究者分别独立进行，交叉核对达成一致后录入系统。目前经过智能化迭代后，改为数据库自动初评，研究者人工核对的形式进行质量评价。

1.6 统计学分析

使用EVDS数据库内置R语言metafor包进行自动化Meta分析功能及数据合并，其Meta分析各参数包括：

效应量：计数资料（如临床疗效）采用风险比（RR）为效应指标；计量资料（如量表评分、炎症因子）采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD），均计算95%置信区间（CI）。

异质性检验：采用χ²检验（检验水准α=0.1）结合I²统计量评

估异质性大小。若I² ≤50%且P≥0.1，认为异质性可接受，采用固定效应模型进行数据合并；若I² > 50%或P < 0.1，认为存在显著异质性，试通过亚组分析或敏感性分析探索异质性来源，若确实无法排除异质性来源，则使用随机效应模型进行数据合并。

敏感性分析：采用逐一剔除单个研究的方法，评估合并结果的稳定性。

发表偏倚：当纳入研究数量≥8项时，使用EVDS数据库内置R语言metafor包绘制漏斗图并结合剪补法评估发表偏倚。

EVDS数据库中文献筛选、数据提取、质量评价及Meta分析各功能详细介绍详见学术论文《中医药临床有效性证据库构建与应用》^[7]《智能化中成药临床证据数据库构建与关键技术应用》^[8]。

2 结果 2.1 文献纳入情况

共纳入25项RCTs，涉及2 286例患者，其中试验组1 078例，对照组1 208例。单个研究最小样本量40例，最大样本量288例，平均样本量91.44例。发表时间为2006—2025年^[9-33]。报告结局指标涵盖WOMAC评分、VAS评分、Lequesne指数、Lysholm膝关节评分、临床疗效、IL-1β、IL-6等，见表 1。表 1具体内容见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。

2.2 偏倚风险评估

共纳入25项研究。在随机序列产生方面，8项研究明确报告了具体的随机分配方法，评为低风险；其余17项研究仅提及“随机”字样但未描述具体方法，评为风险不确定。分配隐藏及受试者盲法方面，全部25项研究均未明确报告，评为风险不确定。结局评价盲法方面，2项研究为低偏倚风险，23项未报告，评为偏倚风险不确定。结局数据完整性及选择性报告结果方面，25项研究均数据完整且未发现选择性报告，均评为低风险。其他偏倚方面，所有研究均未提供足够信息，评为偏倚风险不确定。

总体来看，纳入研究的方法学质量整体不高，主要问题集中于随机化方案报告不充分、分配隐藏及盲法实施信息缺失，多数条目为偏倚风险不确定。见图 1。

2.3 Meta分析结果 2.3.1 WOMAC评分

共纳入5项RCTs，以标准化均数差（SMD）作为效应量。异质性检验结果显示，各研究间存在高度异质性（I² =92%，P < 0.01），在进行敏感性分析及亚组分析之后，选择随机效应模型进行合并。

亚组分析结果：1）正清风痛宁vs.常规治疗：异质性检验显示各研究间存在高异质性（I² =98%，P < 0.01）。Meta合并结果表明，试验组与对照组之间的差异无统计学意义[SMD=-1.55，95%CI（-4.23，1.13），P > 0.05]。2）正清风痛宁+常规治疗vs.常规治疗：异质性检验显示各研究间存在较高异质性（I² =83%，P < 0.01）。Meta合并结果表明，试验组与对照组之间的差异无统计学意义[SMD=-0.48，95%CI（-1，0.05），P > 0.05]。

敏感性分析：逐一剔除每项研究后重新进行Meta分析，结果显示合并效应量的方向未发生改变，提示结果较为稳健。见图 2。

2.3.2 疼痛VAS评分

共纳入5项RCT，其中王小川为三臂研究，拆分为两项双臂研究进行数据合并，SMD作为效应量。异质性检验结果显示，各研究间存在高异质性（I² =92%，P < 0.01）。在进行敏感性分析及亚组分析之后，选择随机效应模型进行合并。

亚组分析结果：1）正清风痛宁vs.常规治疗：异质性检验显示各研究间存在高异质性（I² =93%，P < 0.01）。Meta合并结果表明，试验组与对照组之间的差异无统计学意义[SMD=-0.15，95%CI（-1.2，0.9），P > 0.05]。2）正清风痛宁+常规治疗vs.常规治疗：异质性检验显示各研究间存在高异质性（I² =93%，P < 0.01）。Meta合并结果表明，试验组与对照组之间的差异无统计学意义[SMD=-0.69，95%CI（-1.67，0.29），P > 0.05]。

敏感性分析：逐一剔除每项研究后重新进行Meta分析，结果显示合并效应量的方向未发生改变，提示结果较为稳健。见图 3。

2.3.3 Lequesne指数

共纳入3项RCT，以SMD作为效应量。异质性检验结果显示，各研究间异质性较低（I² =16%，P=0.30），采用固定效应模型进行合并。

亚组分析结果：1）正清风痛宁vs.常规治疗：异质性检验显示各研究间存在中等异质性（I² =58%，P=0.12）。Meta合并结果表明，试验组与对照组之间的差异具有统计学意义[SMD=-0.78，95%CI（-1.15，-0.4），P < 0.05]，且试验组效果优于对照组。2）正清风痛宁+常规治疗vs.常规治疗：试验组与对照组之间的差异具有统计学意义[SMD=-0.81，95%CI（-1.27，-0.36），P < 0.05]，且试验组效果优于对照组。

敏感性分析：逐一剔除每项研究后重新进行Meta分析，结果显示合并效应量的方向未发生改变，提示结果较为稳健。见图 4。

2.3.4 Lysholm膝关节评分

共纳入3项RCT，以SMD作为效应量。异质性检验结果显示，各研究间存在高异质性（I² =84%，P < 0.01），在进行敏感性分析及亚组分析之后，选择随机效应模型进行合并。

亚组分析结果：1）正清风痛宁vs.常规治疗：试验组与对照组之间的差异具有统计学意义[SMD= 1.41，95%CI（0.84，1.98），P < 0.05]，且试验组效果优于对照组。2）正清风痛宁+常规治疗vs.常规治疗：异质性检验显示各研究间存在高异质性（I² =92%，P < 0.01）。Meta合并结果表明，试验组与对照组之间的差异具有统计学意义[SMD=1.69，95%CI（0.3，3.09），P < 0.05]，且试验组效果优于对照组。

敏感性分析：逐一剔除每项研究后重新进行Meta分析，结果显示合并效应量的方向未发生改变，提示结果较为稳健。见图 5。

2.3.5 临床疗效

共纳入23项RCT，其中陈佩珏为三臂研究，拆分为两项双臂研究进行数据合并，以RR作为效应量。异质性检验结果显示，各研究间存在中等异质性（I² =51%，P < 0.01），在进行敏感性分析及亚组分析之后，选择随机效应模型进行合并。

亚组分析结果：1）正清风痛宁vs.常规治疗：异质性检验显示各研究间异质性较低（I² =23%，P= 0.23）。Meta合并结果表明，试验组与对照组之间的差异无统计学意义[RR=1.05，95%CI（0.99，1.11），P > 0.05]。2）正清风痛宁+常规治疗vs.常规治疗：异质性检验显示各研究间存在中等异质性（I² =63%，P < 0.01）。Meta合并结果表明，试验组与对照组之间的差异具有统计学意义[RR=1.15，95%CI（1.08，1.22），P < 0.05]，且试验组效果优于对照组。

敏感性分析：逐一剔除每项研究后重新进行Meta分析，结果显示合并效应量的方向未发生改变，提示结果较为稳健。见图 6。

2.3.6 IL-1β

共纳入7项RCT，以SMD作为效应量。异质性检验结果显示，各研究间存在高异质性（I² =96%，P < 0.01），在进行敏感性分析及亚组分析之后，选择随机效应模型进行合并。

亚组分析结果：）正清风痛宁vs.常规治疗：异质性检验显示各研究间存在高异质性（I² =97%，P < 0.01）。Meta合并结果表明，试验组与对照组之间的差异具有统计学意义[SMD=-3.15，95%CI（-5.3，-1），P < 0.05]，且试验组效果优于对照组。2）正清风痛宁+常规治疗vs.常规治疗：异质性检验显示各研究间存在较高异质性（I² =78%，P=0.01）。Meta合并结果表明，试验组与对照组之间的差异具有统计学意义[SMD=-1.17，95%CI（-1.74，-0.59），P < 0.05]，且试验组效果优于对照组。

敏感性分析：逐一剔除每项研究后重新进行Meta分析，结果显示合并效应量的方向未发生改变，提示结果较为稳健。见图 7。

2.3.7 IL-6

共纳入5项随机对照试验，以SMD作为效应量。异质性检验结果显示，各研究间存在较高异质性（I² =93%，P < 0.01），在进行敏感性分析及亚组分析之后，选择随机效应模型进行合并。

亚组分析结果：1）正清风痛宁vs.常规治疗：异质性检验显示各研究间异质性较低（I² =50%，P= 0.16）。Meta合并结果表明，试验组与对照组之间的差异具有统计学意义[SMD=-0.97，95%CI（-1.49，-0.46），P < 0.05]，且试验组效果优于对照组。2）正清风痛宁+常规治疗vs.常规治疗：异质性检验显示各研究间存在高异质性（I² =96%，P < 0.01）。Meta合并结果表明，试验组与对照组之间的差异具有统计学意义[SMD=-1.85，95%CI（-3.46，-0.23），P < 0.05]，且试验组效果优于对照组。

敏感性分析：逐一剔除每项研究后重新进行Meta分析，结果显示合并效应量的方向未发生改变，提示结果较为稳健。见图 8。

2.4 安全性分析

安全性方面，12项RCT报告了117例不良事件；试验组49例，对照组68例。总体来看：试验组不良事件以皮肤反应（潮红、瘙痒、皮疹）和胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、纳差）为主，少数出现肝功能异常（转氨酶升高）。对照组不良事件同样以胃肠道反应为主，部分研究出现肝功能异常和皮肤反应。在报告不良事件的12项研究中，试验组的不良事件总例数（49例）低于对照组（68例）。见表 2。

2.5 发表偏倚

发表偏倚评估见漏斗图，见图 9。当纳入研究的点均匀分布在倒三角内，且中线两边对称时，存在发表偏倚的可能性较小。本研究仅“临床疗效”一个结局指标报告次数≥8次，故仅以该指标绘制漏斗图。图中代表各研究的点相对均匀的分布在左右两侧中间偏下位置，提示纳入文献发表偏倚可能性较小。

2.6 GRADE证据质量评价

采用GRADE方法对各结局指标的证据质量进行评价，具体结果见表 3。结果显示，IL-1β的证据质量评定为高；临床疗效、WOMAC评分、Lequesne指数、Lysholm膝关节评分及IL-6的证据质量评定为中等；VAS评分的证据质量评定为低。证据降级的主要原因为研究间存在不一致性及部分结局指标存在不精确性。其中，临床疗效、WOMAC评分和VAS评分主要因异质性较大且难以解释而降低证据质量；Lequesne指数、Lysholm膝关节评分和IL-6主要因样本量较小而存在不精确性。总体来看，正清风治疗相关结局的证据质量以中等质量为主，但部分疼痛和功能评分结局仍需更多高质量、大样本随机对照试验进一步验证。见表 3。

3 讨论 3.1 疗效 3.1.1 有效性

本研究基于25项随机对照试验、2 286例患者，系统评价了正清风痛宁治疗膝骨关节炎的有效性与安全性。结果显示，正清风痛宁单用或联合常规治疗的获益主要体现在改善膝关节功能、提高联合治疗临床疗效及降低部分炎症因子水平，而在疼痛评分和综合症状评分方面尚未显示稳定优势。

功能结局方面，正清风痛宁可降低Lequesne指数、提高Lysholm膝关节评分。Lequesne指数主要反映疼痛、步行能力及日常活动受限程度，Lysholm评分侧重评价膝关节稳定性、肿胀、上下楼、下蹲及运动功能。结果提示，正清风痛宁可能有助于改善患者关节活动能力、负重能力和日常生活功能。联合治疗比较中，试验组功能指标进一步改善，提示其可能具有一定附加治疗作用。

疼痛和综合症状方面，正清风痛宁在VAS评分和WOMAC评分上的优势不明确。VAS主要反映主观疼痛程度，WOMAC涵盖疼痛、僵硬和日常活动困难。本研究亚组分析显示，正清风痛宁单用或联合治疗在上述指标方面与对照组比较差异均无统计学意义。可能原因包括：对照组多使用非甾体抗炎药等明确镇痛药物，削弱了组间差异；疼痛评价受患者主观感受、治疗期望和评价时间点影响较大。

临床疗效方面，正清风痛宁单用与常规治疗比较差异无统计学意义，而联合常规治疗则能显著提高临床疗效。临床疗效通常综合疼痛、肿胀、活动度和总体症状改善，该结果提示，正清风痛宁作为替代治疗时总体疗效可能与常规治疗相近，而作为辅助治疗时更可能发挥增益作用。

炎症因子方面，正清风痛宁单用及联合治疗均可降低IL-1β和IL-6水平。IL-1β和IL-6参与滑膜炎症、软骨基质降解和疼痛敏化，其下降提示正清风痛宁可能具有一定抗炎作用，并通过改善关节局部炎症微环境促进功能恢复。

3.1.2 安全性

安全性方面，12项研究报告不良事件，试验组49例，对照组68例。试验组不良事件主要为皮肤潮红、瘙痒、皮疹、局部过敏、胃肠道反应及少数肝功能异常；对照组也以胃肠道反应、肝功能异常和皮肤反应为主。现有结果提示正清风痛宁总体安全性可接受，未显示明显增加不良反应风险的趋势。但多数研究对不良事件严重程度、发生时间、处理措施、转归及因果关系报告不足，长期安全性仍需进一步观察。

3.2 机制

正清风痛宁的主要活性成分为青藤碱。膝骨关节炎并非单纯机械磨损性疾病，而是涉及软骨退变、滑膜炎症、软骨下骨改变、低度慢性炎症和疼痛敏化等多环节病理过程。本研究中，正清风痛宁在Lequesne指数、Lysholm评分、IL-1β和IL-6方面表现较一致，而在VAS和WOMAC方面未显示稳定优势，提示其优势作用特点可能更偏向功能改善、抗炎和免疫调节，而非单纯快速镇痛。

IL-1β、IL-6是膝骨关节炎炎症网络中的重要介质。IL-1β可促进软骨细胞分解代谢，诱导基质金属蛋白酶表达，破坏软骨基质稳态；IL-6参与局部炎症放大、滑膜炎症和疼痛敏化^[34]。既往研究显示，青藤碱具有抗炎和免疫调节作用，可影响炎症细胞活化、细胞因子分泌及相关炎症信号通路^[35]。因此，正清风痛宁降低IL-1β和IL-6水平，可能与其抑制炎症因子释放、减轻滑膜炎症和软骨基质降解有关，并进一步表现为关节功能改善^[36]。

疼痛评分未显示稳定优势，说明正清风痛宁可能并非以直接、快速镇痛为主要作用方式。膝骨关节炎疼痛来源复杂，既包括滑膜炎症、软骨下骨病变和骨赘形成，也包括外周及中枢疼痛敏化。常规治疗中的非甾体抗炎药具有较明确的短期镇痛作用，可能掩盖正清风痛宁在疼痛维度上的附加效应。相比单一疼痛评分，Lequesne指数和Lysholm评分更能反映行走、负重、稳定性及日常活动能力，可能更适合体现其通过抗炎和改善关节功能产生的综合获益。

3.3 异质性

本研究中WOMAC评分、VAS评分、炎症因子等多个结局指标存在较高异质性。本研究通过设置随机效应模型合并、亚组分层分析，以及逐一剔除单项研究的敏感性分析，各结局合并效应量方向、统计学结论均未发生翻转与偏移，提示高度异质性并未对研究结果、结论产生本质性的影响。经进一步分析，异质性来源一方面与纳入研究中的研究对象有关，KOA疾病本身相对复杂，疾病轻重程度、证候特征、合并症等可能均存在一定差异，但在纳入研究中多难以进行个体化的报告。另一方面可能与纳入研究中的干预、对照措施存在轻度差异有关。纳入各研究间存在一定异质性，但并未对本研究的结果、结论产生决定性的影响。建议在临床实践中参考本研究结论时，结合具体临床实际决策。

3.4 局限性

本研究纳入样本量较大，时间跨度较广，并对正清风痛宁治疗膝骨关节炎的多项关键结局进行了系统评价，但仍存在一定的局限性，具体包括：1）纳入研究中，仅部分研究描述了正确随机方法，几乎所有研究均未对分配隐藏、盲法等方法学信息进行报告，信息缺失导致无法对偏倚风险做出肯定的判断。2）除临床疗效外，其他指标，尤其是WOMAC评分等富有临床价值的指标，报告次数均小于10次，影响了本研究证据的临床价值。3）临床疗效这一指标，各研究间评价标准存在差异，提高了研究间异质性，也影响了该指标的证据能效。

3.5 未来展望

未来应开展设计严谨、大样本、多中心随机对照试验，严格遵循CONSORT声明，重视分配隐藏、受试者及结局评估者盲法的报告。应重视结局指标的选择，开展KOA临床评价核心指标集研究，增强临床重要指标及能够体现中医药临床价值指标的报告，并设置合理随访时间，评价远期疗效和结构改善。应开展KOA疗效评价指标的标准化研究，形成统一公认的临床疗效判定标准，减少未来研究间可能存在的异质性。

4 结论

正清风痛宁治疗膝骨关节炎具有一定潜在临床获益，尤其在改善膝关节功能、提高联合治疗疗效及调节炎症反应方面显示出积极作用。但纳入研究方法学报告均相对模糊，偏倚风险不清楚，纳入研究间存在异质性等因素限制，当前证据质量仍有限。未来仍需开展设计规范、样本量充足、严格报告的高质量随机对照试验，以进一步明确正清风痛宁治疗膝骨关节炎的真实疗效、适宜人群、最佳用药方案及长期安全性。