急性心脑血管事件具有高发病率、高病死率和高致残率的特点^[1-2]，伴有头颈部动脉狭窄的脑卒中是导致严重残疾与死亡的主要类型^[3-4]。因此，头颈部动脉粥样硬化的评估与治疗尤为重要，应当作为急性心脑血管事件前一阶段预防的重要干预目标。现代医学背景下，中医对于动脉粥样硬化的病因、病机已经有了充分挖掘与深入了解，以中药内治和非药物疗法为治疗手段，在缓解症状、减少不良反应、改善远期结局方面具有独到优势，近年来其相关临床研究也不断深入^[5-8]。

临床试验注册的根本目的是保证试验设计与实施的规范化、透明化，避免重复的研究工作，并有效提高中医药现代化的认可度^[9-11]。本研究通过对中、美临床试验注册中心中医药治疗头颈部动脉粥样硬化相关临床试验的注册特征进行分析，深入探讨现代中医治疗该疾病的发展历程、研究内容、方案设计质量以及不足之处，并提出建议，旨在为今后的临床研究设计提供参考。

1 资料与方法 1.1 数据来源与检索策略

数据来源为中国临床试验注册中心、国际传统医学临床试验注册平台和美国临床试验注册中心，检索时间为建库至2025年5月。以上数据库均未建立标准化主题词表，因此中文数据库采用关键词检索，英文数据库采用主题词联合自由词检索。根据MeSH（NLM医学主题词表）确立英文主题词与自由词作为英文检索词，再将英文主题词结合中文科技期刊数据库中“高级检索”的同义词扩展确定中文检索词。中文检索词包括：颈动脉狭窄、颅内动脉狭窄、颈动脉粥样硬化斑块、易损斑块、不稳定斑块等；英文检索词包括：“Carotid Artery Diseases”“Carotid Stenosis”“Atherosclerosis”“Intracranial Arteriosclerosis”“Plaque，Atherosclerotic”等。为保证检索的全面性，中文数据库以“注册标题”为检索项，将所有中文关键词逐一进行单独检索。中国临床试验注册中心的检索结果批量导出，国际传统医学临床试验注册平台仅保留2024年7月15日后的检索结果并手动录入到Excel 2022中。英文数据库以“Condition/disease”为检索项，将英文检索词用布尔逻辑运算符“OR”连接进行检索，并将检索结果批量导出。检索完成后使用Python 3.10对数据进行解析，再合并所有结果输入Excel 2022中，人工查找重复项并筛选与中医药相关的临床试验。

1.2 数据筛选标准

纳入标准：1）研究疾病为头颈部动脉粥样硬化，包括颅内、外动脉粥样硬化、斑块形成、斑块溃疡、易损斑块、动脉狭窄。2）主要干预措施为中药汤剂、院内制剂、口服中成药，中药注射液、针刺、艾灸、推拿或联合治疗等中医药疗法。3）注册类型不限，试验设计种类不限（包括预实验或预提取），合并疾病不限，不考虑完成进度。

排除标准：1）重复注册的试验研究。2）重要信息缺失的试验研究。3）提示已经撤销注册或注册中心提出疑议的试验研究。

1.3 资料筛选与提取

2名研究者严格按照纳入与排除标准进行独立筛选，先抽取5%的研究进行预筛选以统一评价标准。此次预筛选重点统一了干预措施的纳入标准：对于中成药的批准文号不限制“国药准字”或“地方准字”；中药汤剂和院内制剂归为“中药”类、口服中成药和中药注射液归为“中成药”类。2名研究者完成文献筛选后开展交叉核对，如遇分歧则通过讨论达成一致或交由第三方判定。

数据提取包括基本信息：注册号、注册时间、注册状态、研究题目、注册地区、注册机构、经费来源等；试验设计信息：研究疾病、研究类型、研究中心数量、样本量、盲法、干预措施、结局指标等。

1.4 注册质量评价

根据《WHO试验注册标准》^[12]，对临床试验注册的24项条目进行评价。采用三级评分法，即：符合记2分、部分符合记1分、不符合记0分。2名研究者严格按照评价标准进行独立评价，如果评估结果存在分歧，通过讨论达成共识或咨询第三方裁决。单项条目完成度=该条目所有试验得分总和/（评估试验总数×2）×100%，总体平均完成度=所有试验所有条目的实际得分总和/（评估试验总数×24×2）×100%。

1.5 统计学处理

采用Excel 2022和SPSS 27.0统计学软件分析指标和绘制图表，计量资料采用均数±标准差（x±s）描述，计数资料采用频数和百分比描述。相关性分析中连续型变量采用皮尔逊/斯皮尔曼等级相关检验，等级资料采用斯皮尔曼等级相关检验，二分类变量两组间采用独立样本t检验/非参数检验。若等级资料呈显著相关性，则按照等级分组进行单因素方差分析，根据是否符合方差齐性，选择邦弗伦尼/盖姆斯-豪厄尔检验进行事后比较。

1.6 相关性分析自变量选择及分组标准

1）连续型变量：注册年份，样本量。2）分类变量：注册机构（是否为注册量≥5的机构）、研究类型（是否为随机对照研究）。3）资金来源：一级“无/不详”，二级“自筹”或“企业资助”，三级“医院资助”或“高校/科研机构经费”或“地方财政”，四级“国家财政”。

2 结果 2.1 检索结果

共检索到已注册的相关临床试验1 632项，最终纳入并分析68项，其分布以中国临床试验注册中心为主（57项，83.82%），其次为国际传统医学临床试验注册平台（6项，8.82%）、美国临床试验注册中心数据库（5项，7.35%）。

2.2 基本信息 2.2.1 注册时间分布

临床试验注册时间分布见图 1，研究显示临床试验中文注册量（63项，92.65%）高于英文（5项，7.35%），且4项英文注册均来自国内研究者，仅1项来自国外机构。从建库至2025.05总体注册量呈上升趋势。首个临床试验于2008年注册，2009—2015年注册数量持续较低，自2016年起快速增长，至2020年达到峰值。

2.2.2 注册地区和机构分布

68项临床试验中仅有1项在韩国开展，其余均在国内进行，共涉及11个省和直辖市、73个医疗机构。研究地区主要集中在北京市、上海市、广东省、山东省，见图 2。临床试验注册量≥5项的机构共4个，分别是北京中医药大学东直门医院、广东省中医院、中国中医科学院西苑医院、山东中医药大学附属医院。

2.2.3 一般情况

纳入的68项研究中，包含预注册58项和补注册10项（图 3-1）；59项试验明确说明通过了伦理委员会审查（图 3-2），41项声明公开统计结果（图 3-3），37项声明共享研究原始数据（图 3-4）。

2.2.4 经费来源

68项试验中共63项（92.65%）研究获得经费资助，其中地方财政占比最大，共资助14项；其次为企业资助；国家财政、高校/机构科研经费、自筹经费并列第3位，见图 4。

2.3 试验设计 2.3.1 研究疾病

各临床试验所研究疾病中，有合并疾病的试验共15项，其中占比最大的为血脂异常；其次为冠心病，见图 5-2。研究单种疾病的试验共53项，其中研究颈动脉粥样硬化的试验最多，其次为颅内动脉狭窄。研究颈动脉粥样硬化的试验中研究稳定斑块的试验共39项，研究不稳定斑块的试验共7项，见图 5-3。

2.3.2 研究类型、阶段及研究设计

纳入试验所涉及的研究类型共5类，以干预性研究为主；其次为观察性研究。研究所处阶段共8类，“其他”阶段最多；其次为上市后药物。试验方案类型共7种，以随机平行对照为主；其次为队列研究，见表 2。

2.3.3 试验参与中心与样本量分布

68项临床研究以单中心试验为主；多中心试验仅12项，涉及试验中心最多的研究为灵宝护心丹治疗颈动脉斑块多中心循证临床评价研究，共有17家医疗单位参与，见图 6-1。68项临床试验总样本量为17 816例，其中包括样本量≤50例的2项、50~100例的29项、101~300例的26项，301~500例的4项，> 500例的7项，见图 6-2。

2.3.4 干预措施与干预周期

纳入的68项试验共涉及5类干预措施，其中包括中药39项、中成药17项、针刺3项、推拿1项、中药单药1项，见图 7-1、表 3；23项试验说明了干预周期，其中包括干预周期≤12 w的10项、13~24 w的4项、25~48 w的6项，> 48 w的3项，见图 7-2。

2.3.5 随机方法与盲法

本研究共纳入随机对照试验（RCT）54项，其随机方法使用频率最高的为简单随机化，共37项；其次为区组随机化，见图 8-1。共31项RCT明确使用了盲法，使用频率最高的为双盲，共19项；其次为单盲，见图 8-2。

2.3.6 对照组和联合用药

纳入的54项RCT中，有33项设立安慰剂组，6项设立西药对照组，见图 9-1；15项试验联合其他治疗进行对照，其中联合西药的有11项，药物选择以他汀类为主；联合生活方式干预的有3项；联合中药的有1项，见图 9-2。

2.3.7 中医辨证

纳入的试验中共有29项在纳入标准中对中医证候提出明确要求，证候要素的判定根据《中医临床诊疗术语·证候》和《中医诊断学》^[13-14]，共提取10个证候要素，累计频次56次，其中排前三位的分别为血瘀20次、痰湿16次、气虚7次，见表 4。

2.3.8 结局指标特征

纳入的试验中共54项明确区分了主要和次要结局指标，23项设立了安全性指标。其中包括主要结局指标67种，分为15个类别，累计157次，其中频次排名前3的依次为颈动脉超声指标64次、细胞因子25次、血脂20次，见图 10、表 5；包括次要结局指标129种，分为15个类别，累计396次，其中频次排名前3的依次为颈动脉超声指标105次、血液生化指标87次、细胞因子63次，见图 11、表 6；包括安全性指标18种，累计94次，其中频次排名前3的依次为肝功能17次、肾功能17次、血常规14次，见图 12。

2.4 注册质量评价

评价结果显示，临床研究注册的总体平均完成度为89.28%。其中试验ID、研究疾病、纳排标准等16个条目的单项条目完成度为100%。其余条目的完成度如下：第二编码（38.24%）、资金来源（91.18%）、次要支持者（89.71%）、次要指标（79.415）、伦理审批（86.76%）、结果总结（2.94%）、原始数据共享（54.41%），见图 13。相关性分析显示注册质量评分与注册年份、样本量无明显相关性（P > 0.05），与资金来源等级存在正向弱相关性（P < 0.05）；以注册机构和研究类型进行分组，两组间未见统计学差异（P > 0.05），见表 7。单因素方差分析显示资金来源为“一级”的研究注册质量评分显著低于其他三组（P < 0.001）；资金来源为“二级、三级、四级”的各组间评分差异未见统计学意义（P > 0.05），见表 8。

3 讨论 3.1 注册发展趋势

中医药治疗头颈部动脉粥样硬化临床试验的注册数量有逐年攀升趋势，但整体参与度仍有待提高，且在国际层面的分布存在严重不均衡，未来在深化国际交流、提高循证证据信服力方面仍有较大的进步空间。国内临床试验注册涉及地区广泛，但存在分布不均衡的问题，各地域的注册单位也较为集中，可能与各地区、单位的科研水平、经费投入等方面相关。未来期望有更多国家、地域的研究者开展相关临床试验，对基于“因地制宜”理念探索不同地区的证候分布与用药特征、丰富中医理论体系，推动中医药国际化发展具有重大意义。

3.2 试验设计特点及偏倚控制

纳入试验的研究疾病以颈动脉粥样硬化为主，可能与颈动脉超声的体检覆盖率大、斑块临床检出率较高有关。但相关研究存在对颈动脉硬化所处病程定位不明确、斑块性质界定不清晰、狭窄程度限制不规范等问题。不稳定斑块引发致命性血栓形成是急性心脑血管事件的重要环节^[15]；颈动脉内膜剥脱/支架成形术后再狭窄、微卒中复发的防治也一直是影响远期预后的关键，未来建议进一步开展相关研究。在辨证论治方面，纳入的试验对血瘀、痰浊关注度较高，对毒邪的探索相对不足。斑块病程后期痰瘀胶着易酝酿毒邪，若正气亏虚，可见气虚毒滞之象，形成斑块溃疡；若有化热之势，则成瘀毒互结，久而瘀毒致变、致风，损伤脑络、心络^[16]。辨证论治是中医药理论体系的精髓，未对受试者进行辨证分型的研究可能会导致研究结果的证候适用范围不清晰，影响未来临床用药的精准性。目前中华中医药学会发布的《颈动脉狭窄中医诊疗指南》^[17]对颈动脉狭窄的中医证型构建了量化的诊断标准，可为研究者在试验设计中借鉴参考。

试验设计方面，RCT是评估干预措施有效性与安全性的高级别循证证据，具有严谨而科学的研究方法，能够有效建立因果关系、最大限度地减少偏倚^[18-19]。随机化和盲法使用不足的试验可能因观察者主观因素而导致偏倚风险^[20]。另外，纳入的多数研究在单中心开展，可能与多中心临床试验审批制度不完善、质量控制难度大有关，但受研究条件的限制，易产生局部效应和选择发表等偏倚^[21-22]。综上可知，研究者在试验设计科学性、规范性方面仍有待提高^[23]。此外，观察性研究中有5项大样本的真实世界研究，能够在临床实际环境中结合整体观念对患者实施动态干预，并关注与生活状态相关的结局指标，与中医药辨证论治的理念相契合^[24]。其真实世界的适应性设计以及大规模的积累性证据收集，对于构建中医药真实世界证据体系、推动“中医药个体化诊疗”评价方法创新具有重要意义，未来可能在高质量中医药证据探索中发挥更大的作用。

3.3 干预措施选择特征

干预措施方面存在经验方和院内制剂成分及用量说明不足的问题，研究者应当更加注重汤剂成分透明化。其次，现有研究对中医外治疗法探索相对较少，以经络、脏腑、气血理论为指导核心的针刺、灸法、推拿、传统功法等治疗手段在缓解头颈部动脉粥样硬化相关临床症状，降低因颈动脉狭窄致中风先兆患者的远期再次中风发病率等方面确有其效^[25-26]。针药结合、内外兼治的中医药综合疗法有望成为未来中医药治疗头颈部动脉粥样硬化的主流。另外，多数研究在干预周期、干预频次、实施细节方面的注册完整性有待提高。当前最新指南^[17]中推荐选择12周或24周为1个疗程，必要时进行多个疗程的治疗。

3.4 结局指标选择倾向

本研究纳入的结局指标涵盖影像学、血生化指标、细胞因子等诸多类型。血管超声作为头颈部动脉硬化的首选诊断途径具有价廉效优、可重复性高的特点^[27]。常规超声能够实现斑块形态以及血流动力学等指标的评价；超声造影还能够实时显像，反映脑梗死患者斑块内血流灌注情况以评估斑块稳定性^[28]。研究显示^[29]，将超声造影参数与临床指标联合后，斑块时间-强度曲线的峰值强度（TIC-P）、强度均值（TIC-M）等指标对急性脑梗死短期预后具有良好的预测效能。未来在颈动脉超声指标结合临床指标预测结局事件方面有待进一步深入研究，并建议将中医特色舌诊、脉诊评估以及标准化证候诊断量表等指标考虑在内探索其可行性与效用价值。高分辨率磁共振是目前新兴的斑块评价方法，其T1加权成像和易损斑块诊断能准确测量斑块的脂质坏死核心体积、斑块内出血体积和纤维帽厚度，进而直接评估斑块负荷和组成^[30-31]，是评价易损斑块的重要手段，未来有望在相关研究中得到更多的应用。生化指标方面，当前研究热点也在血脂达标基础上进一步聚焦抗炎治疗以降低急性心脑血管事件残余风险^[32-33]。美国最新专家共识认为，动脉硬化管理应当血脂与炎症双管齐下，以hs-CRP为代表的系统性炎症地位与“坏胆固醇”LDL-C同等重要^[34-35]。中医药在抗炎与降脂领域同样具有巨大潜力，未来开发以双重疗效为目标的中药新药或将成为新的研究方向。此外，现有研究在结局指标的选择方面还存在主次要结局指标区分不明确、安全性指标缺失，对中医疗效、远期结局以及生活质量评估关注不足的问题。未来，研究者对于结局指标选择规范化、全面化的重视程度有待提高；中医证候采集规范化、量化标准化，提高远期随访质量对于建立中西医多维度评价体系、观察中医药远期疗效至关重要^[17]。

3.5 总体质量评价

试验报告的整体完成度较高，但多数研究未报告第二编码、结果总结，可能与注册平台非强制要求填写以及研究者重视不足有关。另外，结果总结上传的数据格式化、匿名化要求，数据分析、发表周期较长可能是多数研究未报告的主要原因。另有部分研究存在未获伦理委员会批准、盲法使用不足、干预周期与结局测量时间描述不清等问题，对于实现临床研究透明化、降低偏倚风险，形成高级别循证证据不利。

相关性分析提示，研究的注册信息完整性与是否报告经费来源显著相关，但不同级别的经费资助并未对注册质量产生显著影响。这可能与经费资助通常伴随更严格的成果审查有关。注册质量与注册年份无显著关联，提示近年来注册质量的整体水平相对稳定；与样本量无关，表明研究的规模并非规范性的决定因素；与注册机构、资助级别无关，提示不同层级的研究在基础规范性环节的差距缩小，体现了科研质量均质化发展的积极趋势；与是否为RCT无关，说明当前各类临床研究的注册完整性已被同等重视，体现了注册平台对所有类型研究透明度的全面推动。总体而言，多个因素的无关联性可能反映了我国临床试验注册规范在跨机构、跨研究类型推广上的相对成功，使得这些因素不再构成注册质量的显著分水岭。

综上所述，近年来研究者对于中医药治疗头颈部动脉粥样硬化临床试验注册的重视程度不断提高，但依旧存在分布不均衡，方案设计欠标准、报告欠规范等问题。科学合理的方案设计，规范透明的试验注册以及加强各地区、国际交流合作在未来的临床试验开展中至关重要。力求探索更具中医药特色优势的临床试验方案，为研究者提供更严谨、更高级别的循证医学证据，是未来研究工作的重中之重。