中药及其有效成分在疾病防治中有着悠久的历史和独特的优势，其多靶点、低毒性的特点在抑郁症、关节炎、癌症等复杂疾病的治疗中展现出卓越的潜力。例如，姜黄素具有抗炎和抗肿瘤作用，小檗碱可通过调节神经递质改善抑郁症状，黄芩苷和淫羊藿苷分别在抗感染和骨关节保护等方面表现出良好的生物活性。然而，这些中药有效成分大多具有化学稳定性差、水溶性低、口服生物利用度低等缺点，严重限制了其疗效的发挥，在临床应用中面临着诸多挑战^[1]。

水凝胶是一类具有三维交联网络结构的功能性高分子材料，其分子骨架通过共价键或非共价键相互构建而成^[2-3]。根据原料来源，水凝胶可以分为天然水凝胶和合成水凝胶两大类，天然水凝胶一般以胶原蛋白^[4]、透明质酸^[5]、壳聚糖^[6]等生物大分子为基础，具有良好的生物相容性和可降解性；合成水凝胶则常通过化学改性以实现性能的调控，常用的材料有聚丙烯酰胺^[7]、聚乙二醇衍生物^[8]等。根据使用功能，水凝胶又可分为传统型水凝胶与环境响应型水凝胶两大类。传统型水凝胶虽然在药物递送领域已有广泛应用，但其药物释放主要依赖被动扩散和基质溶蚀机制，存在释放行为不可控、靶向性差、易引发突释效应等局限性。环境响应型水凝胶能够智能响应外界环境如温度^[9]、pH^[10]、酶^[11]、电^[12]等刺激而产生动态响应，从而表现出溶胀度、体积、导电性等方面的可逆变化，具有较高的吸水率^[13-15]、优异的生物相容性^[16-18]、智能靶向性^[19]等优势，在药物控释、组织工程、生物材料等领域备受关注。

文章系统综述了环境响应型水凝胶系统的分类及功能，重点对环境响应型水凝胶系统在中药有效成分靶向递送中的应用进行了总结，期望为新型水凝胶系统的构建提供可靠的依据。

1 环境响应型水凝胶的分类及功能

环境响应型水凝胶是一类能够对外界刺激产生物理或化学性质变化的功能性材料。根据响应机制的不同，可分为温度响应型、pH响应型、氧化还原响应型、酶响应型、光响应型、电响应型以及多重刺激响应型水凝胶（图 1a）。这些智能水凝胶具备精准可控的药物释放能力，在中药活性成分递送系统中展现出广阔的应用前景。

1.1 温度响应型水凝胶

温度响应型水凝胶是一类能够基于环境温度变化发生可逆溶胀-收缩行为的智能材料，由亲水性均聚物或嵌段共聚物组成，具有临界相变温度（LCST或UCST），当温度达到临界值时，水凝胶的体积会发生显著的相变^[20]。常用于构建温度响应型水凝胶的智能材料包括壳聚糖、明胶等天然高分子和聚（N-异丙基丙烯酰胺）、聚（N-乙烯基己内酰胺）等合成材料，研究者可以通过调整聚合物的组成或引入共聚单体来调控其相变温度以适应不同的应用场景。因此，温度响应型水凝胶在体温环境下可以发生溶胶-凝胶的相转变，从而实现原位凝胶化与药物控释，已被广泛应用于鼻腔脑靶向给药^[21]、关节腔注射给药^[22-23]、肿瘤热疗协同给药^[24]等研究。

1.2 pH响应型水凝胶

pH响应型水凝胶是一类经酸碱基团修饰从而能够动态响应环境pH变化的智能材料，根据所含离子化基团的性质可分为含有羧基等酸性基团的阴离子型和含有氨基等碱性基团的阳离子型两大类。其响应机理是酸性（碱性）基团在碱性（酸性）环境中能够去质子化产生静电排斥作用，从而发生溶胀（收缩）现象导致的体积相变。常用于构建pH响应阴离子型水凝胶的材料包括聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸等；阳离子型水凝胶材料包括壳聚糖、聚乙烯亚胺等。pH响应型水凝胶的溶胀-收缩行为使其能够实现在胃部酸性环境中的保护及肠道碱性环境中的靶向释放，这一特性已被广泛应用于口服给药系统^[25]、炎症组织靶向治疗^[26]及肿瘤微环境响应给药^[27]等研究。

1.3 氧化还原响应型水凝胶

氧化还原响应型水凝胶是一类能够通过动态共价键或金属配位作用响应氧化还原微环境变化的智能材料，常含有二硫键、硒键等氧化还原性基团，其交联网络结构会随着周围环境中氧化还原电位的变化而发生可逆性改变。在还原性环境中，高浓度的谷胱甘肽等还原剂可促使二硫键断裂^[28]，导致水凝胶网络解离和溶蚀；而在氧化性环境中，游离的巯基又重新氧化形成二硫键交联。除共价键外，某些过渡金属离子也可以通过配位作用调控水凝胶的交联密度。常用于构建氧化还原响应型水凝胶的材料包括含二硫键的聚乙二醇衍生物、巯基化透明质酸以及含金属配位中心的聚合物等。氧化还原响应型水凝胶能够高度匹配肿瘤等病变部位的氧化还原微环境，从而在肿瘤靶向治疗^[29]、类风湿性关节炎治疗^[30]等生物医学领域具有重要的应用价值。

1.4 酶响应型水凝胶

酶响应型水凝胶能够通过酶降解和酶交联两种机制对特定酶的催化作用产生响应，当遇到目标酶时，水凝胶网络中特定酶的识别位点或反应基团会发生选择性的结构变化。通常用于构建酶降解型水凝胶的材料常含有基质金属蛋白酶敏感肽段的聚乙二醇衍生物或明胶等天然高分子，而酶交联型水凝胶则常使用含有转谷氨酰胺酶底物序列的纤维蛋白原或赖氨酸/谷氨酰胺修饰的透明质酸等生物大分子。酶响应型水凝胶能够实现精准的酶触发降解或交联行为，被广泛用于肿瘤微环境响应的药物递送系统^[31]与软骨组织工程^[32]等领域。

1.5 光响应型水凝胶

光响应型水凝胶是一类能够在特定波长光照射下发生结构或性质改变的智能材料，通常以偶氮苯、螺吡喃等光异构化基团，邻硝基苄酯等光不稳定键，或聚多巴胺、金纳米颗粒等光热转换材料作为关键的功能组分。光响应型水凝胶的响应行为常通过三种机制实现：基于光异构化机制是利用紫外/可见光的交替照射实现可逆溶胀-收缩变化；光裂解机制是在光照下发生不可逆的降解实现药物脉冲式释放；光热响应机制是将光能转化为局部热量触发温敏材料的相变行为^[33]。这些特性使光响应型水凝胶在深部肿瘤治疗^[34]、微创治疗^[35]及组织工程领域^[36]表现出显著的优势。

1.6 电场响应型水凝胶

电场响应型水凝胶是一类能够在外加电场刺激下产生可逆形变或溶胀度变化的智能材料，其响应行为主要基于离子迁移和导电聚合物机制^[37]。离子迁移机制是游离离子在电场作用下发生定向移动，导致局部渗透压变化，从而引发溶胀或收缩；导电聚合物机制是利用聚苯胺、聚吡咯等导电聚合物的氧化还原状态变化来调控水凝胶的体积。常用的电响应材料包括聚丙烯酸/聚丙烯酰胺等聚电解质、聚苯胺-聚乙烯醇体系等导电聚合物以及海藻酸钠/聚乙二醇等离子交联型水凝胶。电场响应型水凝胶具有响应快速、可逆性良好等特点，广泛应用于经皮给药系统^[38]及组织工程^[39]等领域。

1.7 多重响应型水凝胶

多重响应型水凝胶是指能够对温度、pH、光、氧化还原等两种或多种环境刺激产生协同响应行为的智能材料^[40]。多重响应型水凝胶可以通过共聚反应将具有不同响应特性的聚合物链进行整合，如将温度响应性聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）与pH响应性聚丙烯酸共聚制备温度/pH双响应体系^[41]。也可以将光热转换纳米粒、磁性纳米粒等功能性纳米材料与水凝胶基质复合，构建光/热^[42]、磁/热^[43]等多重响应系统。多重响应型水凝胶不仅保留了单一响应水凝胶的刺激响应性能，还可以通过多种刺激的共同作用实现更为精准的药物调控和更加复杂的响应行为，在肿瘤微环境响应给药^[44]、炎症靶向治疗^[45-46]、智能伤口敷料^[47-48]及骨组织工程^[49]等需要同时应对多种生理变化的领域中具有重要的应用前景，也为开发更接近生理调控机制的智能给药系统提供了新的研究思路。

2 环境响应型水凝胶系统在中药有效成分靶向递送中的应用

环境响应型水凝胶常被用作药物载体，凭借可调节的吸水性能、优异的生物相容性及可控的降解性，可以显著提高药物的靶向递送效率与利用率^[50]；而且能够有效克服中药有效成分普遍存在的溶解度低、稳定性差、生物利用度低等问题，为中药有效成分的靶向递送提供了创新性方案^[51-52]。目前，应用环境响应型水凝胶系统靶向递送中药有效成分治疗的疾病包括脑部疾病、关节炎、癌症、糖尿病足溃疡、牙周炎（图 1）等。

2.1 环境响应型水凝胶系统靶向治疗脑部疾病

脑部疾病如帕金森病（PD）、抑郁症的药物治疗长期受限于血脑屏障（BBB）的低通透性与全身给药的脱靶效应。中药活性成分如槲皮素、芍药内酯苷、厚朴酚等虽在神经保护、抗炎及神经递质调控方面具有多靶点优势，却因分子稳定性差、脑部蓄积量低等因素限制难以发挥理想疗效。鼻腔给药能够利用鼻腔丰富的血管和神经通路，使药物绕过BBB直接进入中枢神经系统，或通过黏膜吸收进入体循环，兼具快速起效和脑靶向的双重优势^[53]。环境响应型水凝胶多通过鼻腔给药途径治疗脑部疾病，利用其原位凝胶化与刺激响应性，为中药活性成分的脑靶向递送提供了突破性策略。

2.1.1 帕金森病治疗

PD是一种典型的神经退行性疾病，以黑质致密部多巴胺能神经元进行性丧失及α-突触核蛋白异常聚集为主要病理特征，临床表现为运动迟缓、静止性震颤等功能障碍^[54-56]。传统药物治疗虽能暂时缓解症状，却难以阻断神经元的持续变性，长期给药也容易诱发运动并发症。许多中药活性成分凭借其抑制神经炎症、清除活性氧（ROS）及调节线粒体自噬的多重机制而展现出神经保护潜力，但BBB的阻碍及中药活性成分的脑内分布不足限制了其应用。环境响应型水凝胶能够通过鼻腔给药触发原位凝胶化，从而延长黏膜滞留，实现脑内病灶的靶向释药。

厚朴酚虽具显著的抗氧化与神经保护活性，但其极低的水溶性与生物利用度严重限制了脑部给药效率，针对这一特性，Tan等^[57]将厚朴酚纳米晶体（MAG-NCs）负载于PNIPAM水凝胶中构建了一种温度响应型鼻腔给药系统MAG-NCs@Gel，不仅显著提高了药物的溶解度和鼻腔滞留时间，还能通过其温度响应特性在鼻腔形成黏度适宜的凝胶，从而有效促进药物跨BBB转运并靶向多巴胺能神经元调控线粒体内ROS和三磷酸腺苷（ATP）水平，恢复线粒体的正常功能。这种“纳米化+温敏凝胶”的递送策略，良好地适配了厚朴酚的物化特性与脑部递送的生理障碍，显著改善了PD小鼠的运动功能。芍药内酯苷是治疗帕金森病显著的潜在活性成分，而其化学稳定性与跨BBB的能力是临床应用的主要挑战，Chen等^[58]开发了一种负载芍药内酯苷和甘草酸的纳米递药系统，通过鼻腔给药不仅有效防止了芍药内酯苷的过早释放，还显著提升了药物的稳定性和脑内累积，展现出优越的脑靶向性、抗氧化及抗炎效果，在克服BBB限制、增强PD治疗效果等方面表现出巨大的潜力。

2.1.2 抑郁症治疗

抑郁症患者中普遍存在单胺类神经递质系统失调^[59]、下丘脑-垂体-肾上腺轴亢进^[60]及脑内能量代谢紊乱等多维度失衡，而现有抗抑郁药物通常具有起效延迟、受体脱敏等多种局限性。与静脉注射、口服给药相比，环境响应型水凝胶系统的鼻腔给药能够在有效避免药物损失的同时改善药物生物利用度，不仅减轻了抑郁症状，还可以缓解传统治疗面临的局限性。

Xu等^[61]针对槲皮素水溶性差、化学稳定性低、体内易氧化降解等诸多递送瓶颈，设计了一种基于槲皮素的海藻酸盐温度响应型纳米凝胶递药系统，通过纳米凝胶技术将疏水性的槲皮素包裹于亲水凝胶网络中，极大地改善了其水溶性与稳定性，有效减少了其在体循环中的氧化降解，还通过鼻腔给药有效克服了BBB穿透性差和体内易氧化降解等障碍，不仅表现出均匀的粒径分布和良好的生物相容性，还能保护脑源性神经营养因子（BDNF）免受氧化损伤并实现高效脑靶向递送，生物利用度与口服给药相比提高了近50倍，在利血平诱导和慢性轻度不可预测应激大鼠模型中均表现出了显著的抗抑郁效果。Wang等^[62]开发了一种基于温度响应型水凝胶的鼻腔递药系统用于小檗碱的抗抑郁研究，结果表明该递送系统展现出良好的脑靶向性，鼻腔给药后小檗碱在脑部维持高浓度梯度，海马区的相对生物利用度较口服给药提升达110倍，在利血平诱导和慢性不可预测温和应激两种抑郁动物模型中，低剂量的水凝胶组表现出与传统高剂量口服给药相当甚至更好的抗抑郁效果。Xu等^[63]构建了共载小檗碱与吴茱萸碱的温度响应型原位自组装水凝胶，通过鼻腔给药实现药物的持续递送，结果表明与口服给药相比，鼻腔给药使小檗碱与吴茱萸碱的生物利用度分别提升了135倍和112倍，而且低剂量水凝胶组有效逆转了实验动物的抑郁样行为，为抑郁症的多靶点代谢干预提供了新型治疗策略。

2.2 环境响应型水凝胶系统靶向治疗关节炎

关节炎多以关节慢性炎症和进行性组织破坏为特征，类风湿性关节炎与骨关节炎是其最具代表性的两种亚型，治疗过程中常面临病理异质性高、药物靶向性差等问题。黄芩苷、雷公藤内酯、补骨脂素等中药有效成分凭借多靶点抗炎、免疫调节及软骨保护活性，在关节炎治疗中展现出优良的潜力，然而传统给药方式往往难以攻克关节腔药物清除迅速、生物利用度低等治疗关卡。关节腔注射给药可将药物直接递送至病变关节，在显著提高局部药物浓度的同时减少全身副作用，已成为关节炎靶向治疗的重要方法。环境响应型水凝胶可以通过温度、pH、酶等响应机制实现药物的精准释放与滞留，使疏水性中药有效成分在关节滑液环境中稳定递送，并靶向作用于关键细胞。

2.2.1 类风湿性关节炎治疗

类风湿性关节炎是一种以慢性滑膜炎症和关节破坏为特征、病理表现为关节局部氧分压降低及促炎症因子大量聚集的自身免疫性疾病^[64]。这种特殊的病理微环境会干扰滑膜成纤维细胞的生理功能，治疗时常面临药物全身毒性大、关节靶向性差等挑战。

Li等^[65]针对雷公藤内酯水溶性差、系统毒性大的特性，巧妙地与智能水凝胶载体进行了精准适配，开发了一种新型的透明质酸（HA）基复合水凝胶系统，通过负载RGD肽修饰的金纳米颗粒（AuNPs）来实现雷公藤内酯的靶向递送，该水凝胶在近红外光照射下，HA链降解导致AuNPs局部产热，同时触发雷公藤内酯的精准释放，实现了对炎症关节的热疗-化疗协同作用，并通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）信号通路、降低mTOR及其底物p70S6K1的磷酸化水平，有效抑制了类风湿性关节炎患者滑膜成纤维细胞的迁移和侵袭能力。Yao等^[66]针对雷公藤内酯水溶性差等缺陷开发了一种基于人血清白蛋白（HSA）纳米颗粒复合温度响应型水凝胶的新型递药系统，实现药物的缓释递送并显著减轻关节肿胀，从而有效抑制滑膜炎症并减少软骨损伤。Liu等^[67]通过整合硫酸葡聚糖修饰的地塞米松脂质体（Dex-DSLip）和高负载藏红花素（Cro）设计温度响应型可注射水凝胶系统Dex-DSLip/Cro@Gel，有效延长了药物在关节腔的滞留时间并维持了缓释特性，不仅通过Dex-DSLip与巨噬细胞表面清道夫受体A的特异性结合以实现精准抗炎，还充分发挥了Cro强大的抗氧化作用，具有显著的协同治疗类风湿性关节炎的作用。Wang等^[68]构建了以三聚甘油单硬脂酸酯为基础的多功能智能水凝胶平台，该系统能够实现补骨脂素在病变关节的精准递送，并根据炎症程度动态调节局部氧供和代谢平衡。

2.2.2 骨关节炎治疗

骨关节炎本质上是全关节器官渐进性损伤的关节退行性疾病，常表现为软骨损伤、滑膜组织慢性炎症、促炎因子的异常释放、软骨下骨异常重塑^[69]，以及神经病理性疼痛导致的关节功能障碍^[70]。尽管现有临床干预手段可缓解病症，却难以逆转结构性病变。环境响应型水凝胶凭借可注射原位凝胶化特性、微环境触发的释药机制及多靶点协同调控能力，为黄芩苷、淫羊藿苷等中药活性成分提供了递药平台，推动了骨关节炎治疗从症状控制向病理根治的发展。

Yang等^[71]选取具有显著的抗炎与软骨保护作用的中药有效成分黄芩苷（Baicalin，BAI）作为研究对象，针对其传统剂型存在关节腔滞留时间短、需频繁注射等问题，利用黄芩苷的酚羟基与羟乙基丙烯酸酯通过酯化反应合成可聚合单体HEA-BAI，又经可逆加成-断裂链转移聚合反应制备黄芩苷功能化聚合物Pm，进而构建了具有pH/酶双重响应性能的席夫碱交联水凝胶，不仅能够在酸性炎症微环境及基质金属蛋白酶的作用下实现黄芩苷的靶向释放，作为长效关节润滑剂延缓软骨退化，还通过靶向调控YAP1信号和抑制巨噬细胞聚集有效缓解滑膜炎症与关节疼痛。Sun等^[72]设计了基于聚乙二醇-甲基丙烯酸明胶（PGM）的载姜黄素水凝胶系统，PGM水凝胶在炎症期通过ROS触发释放姜黄素发挥抗炎保护，而在修复期通过缓释特性持续诱导软骨再生。Zheng等^[73]开发了一种基于透明质酸-钙复合物（HA-Ca）与海藻酸钠（Alg-Na）原位交联的可生物降解水凝胶HA-Ca-Alg@ICA，实现了对淫羊藿苷（ICA）的局部持续递送，该系统不但能够调控Wnt/β-catenin信号通路中的关键因子，促进软骨细胞增殖并抑制基质降解，还能显著降低IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2和MMP13等炎症因子的表达，从而有效缓解关节炎症和疼痛。

2.3 环境响应型水凝胶系统靶向治疗癌症

癌症往往面临肿瘤异质性、转移复发及多药耐药等多重治疗挑战，是全球人类第二大死因，肺癌和乳腺癌分别是全球男性和女性发病率最高的癌症^[74]。中药活性成分如雄黄、紫杉醇、槲皮素等虽具有多靶点抗肿瘤作用，但存在体内代谢快、肿瘤部位蓄积不足等局限性。手术、化疗、放疗和免疫治疗等常规癌症疗法虽然有效，但其伴随的非特异性药物分布、全身毒性和快速清除循环仍是临床实践中亟待解决的关键问题^[75-76]。环境响应型水凝胶作为一种新兴的药物递送系统，为中药有效成分治疗癌症提供了突破性的解决方案。

2.3.1 肺癌治疗

肺癌是全球男性发病率最高的恶性肿瘤^[74]，治疗时常面临药物靶向递送低效、多药耐药等多重挑战。肺癌肿瘤微环境酸碱性异常、还原性谷胱甘肽水平异常升高以及特定激酶通路持续激活等特点为环境响应型水凝胶的设计提供了精准的靶标，为中药有效成分在肿瘤部位的准确递送与长效滞留，克服肺癌治疗困境提供了新路径。

Jiang等^[77]通过盐酸介导的化学合成法阻止砷（As）与氨基之间的键合，制备出了溶解性提高、副作用降低的雄黄纳米簇，并将Fe₃O₄纳米颗粒与温度响应型水凝胶结合开发出集化疗与交变磁场（ACMF）诱导热疗于一体的局部注射纳米诊疗系统As4S4/Fe₃O₄@Gel。该系统血液相容性良好，与ACMF联合作用不但显著诱导Lewis细胞发生凋亡和铁死亡，还可下调Bcl-2、GPX4等关键蛋白表达，通过荧光成像实现靶向定位、表现出良好的磁热效应，并抑制肿瘤组织中Ki-67、CD31等增殖和血管生成标志物的表达。Wu等^[78]将智能肽段水凝胶（Nap-T）与紫杉醇和吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂GDC0919共组装形成酶响应型肽类水凝胶GP@Gel Nap-T，非小细胞肺癌组织中过表达的丙酮酸激酶M2能够特异性催化Nap-T磷酸化，然后将其转化为Nap-Tp以触发水凝胶解体并实现药物在病变部位持续释放。结果显示该递药系统释放的紫杉醇在诱导免疫原性细胞死亡的同时还能显著增加肿瘤浸润免疫细胞数量、减少肿瘤组织及引流淋巴结中的免疫抑制性细胞，有效改善了肿瘤微环境。Karami等^[79]构建了由壳聚糖、氧化铝和石墨烯量子点组成的pH响应型槲皮素复合水凝胶纳米载体，在96 h内呈现pH响应型缓释行为，使细胞凋亡率得到持续性提升且通过延长药物作用时间显著增强了对肺癌细胞的杀伤效力。

2.3.2 乳腺癌治疗

乳腺癌的化疗常面临因激素受体表达差异、三阴性亚型等生物学特性导致的靶向性不足、系统毒性强等问题，是全球女性发病率最高的恶性肿瘤^[74]。肿瘤微环境特有的酸性、高浓度谷胱甘肽、过表达基质金属蛋白酶及局部高温效应等病理特征为环境响应型水凝胶的设计提供了精准的靶点。pH、氧化还原或酶响应型水凝胶载药系统的构建可实现抗癌药物在肿瘤部位的可控释放与长效滞留，同时增强药物在乳腺癌组织中的富集效率、降低对正常组织的脱靶损伤。

Huo等^[80]针对大蒜素稳定性差、易分解等缺陷，创新性地构建了一种pH响应型水凝胶系统共负载大蒜素与葡萄糖氧化酶，实现对肿瘤及其内源性菌群的协同干预，该系统能够在酸性肿瘤微环境中特异性释放药物并延长局部滞留时间，不仅能够协同抑制乳腺癌原发部位的肿瘤生长和耐药性，还能阻断乳腺癌肺转移。Pourmadadi等^[81]构建负载姜黄素的埃洛石纳米管与聚丙烯酸/羧甲基纤维素复合pH响应型水凝胶递药系统，96 h的累积释放率达96%，而且对人乳腺癌MCF-7细胞具有较强的抑制作用。

2.4 糖尿病足溃疡治疗

糖尿病足溃疡是糖尿病最严重且常见的并发症之一^[82]，高糖微环境所致的血管病变、神经损伤及持续性炎症反应是其创面易感染及高复发的主要原因^[83-84]。相比传统外用制剂药物滞留时间短、穿透性差及难以响应创面动态微环境变化等局限性，环境响应型水凝胶系统可以通过感知糖尿病足溃疡创面特有的病理信号来实现中药有效成分的智能控释与靶向递送，从而改善药物生物利用度，为糖尿病足溃疡的治疗提供具有潜力的治疗策略。

针对因炎症及氧化应激等因素导致的糖尿病溃疡创面愈合异常，Chen等^[85]开发了一种由白及多糖和小檗碱通过动态硼酸酯键交联构建的自修复复合水凝胶敷料。该水凝胶不仅具备良好的力学性能和自修复能力，还表现出多重环境响应特性，可针对糖尿病溃疡微环境实现智能药物释放。Fan等^[86]设计并构建了一种基于聚乙烯醇（PVA）、壳聚糖（CS）、海藻酸钠（SA）、姜黄素的智能响应型PCSA水凝胶体系用于糖尿病足溃疡创面的治疗。PCSA水凝胶体系通过多重非共价作用有效包封和保护姜黄素分子，不仅显著提高了药物的稳定性和滞留率，还利用CS的固有抗菌性、SA的湿润保持能力与PVA的力学支撑性能，为姜黄素发挥免疫调节和组织修复功能提供了理想的局部递送平台。同时，该水凝胶不仅为细胞迁移与增殖提供了适宜的微环境，有效促进了血管生成，还在无需外源因子的条件下即可于体外诱导促炎性M1型巨噬细胞向抗炎性M2型转化，显示出良好的免疫调节能力，能够显著加速创面愈合过程，促进胶原沉积与血管新生。

2.5 牙周炎治疗

牙周炎是一种由菌斑生物膜引发的慢性炎症性疾病。传统的治疗策略往往难以彻底清除复杂牙周袋内的病原体，亦无法有效调控过度激活的免疫炎症微环境，导致治疗效果受限且易复发^[87-88]，智能响应型水凝胶的出现为中药有效成分易降解、渗透性差、滞留时间短等提供了创新的解决方案。

牙周炎的治疗需能同步实现抗菌与抗炎双重作用，Shim等^[89]通过负载大黄素构建了一种在室温下保持液态以便局部注射，而在体温下可迅速转变为凝胶态的温度响应型智能水凝胶递药系统，有效实现了药物在病灶处的滞留与可控释放。研究显示，大黄素不仅对牙周致病菌表现出显著抗菌活性，还能在脂多糖刺激的巨噬细胞中有效抑制TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子的信使核糖核酸表达，显著减轻了牙槽骨吸收和局部炎症反应。Xia等^[90]基于牙周炎病程中牙龈沟液由中性向碱性转变的特殊病理环境，创新性地开发了一种碱性微环境响应型水凝胶，并通过四臂聚乙二醇-硫醇与炔烃交联剂之间的巯基点击反应实现对芦丁的高效包封，其不稳定的硫代缩酮键能够在碱性微环境下特异性断裂，从而精准响应牙周炎部位的碱性微环境以实现芦丁的控释。结果表明，该水凝胶显著抑制了炎症因子的表达和破骨细胞分化，并有效促进牙周膜细胞增殖和胶原合成，明显减轻炎症反应、抑制牙槽骨吸收、促进软组织修复，为牙周炎治疗提供了一种新型智能给药策略。

3 展望

具有多重刺激响应性能与精准药物控释能力的环境响应型水凝胶已经成为医药领域极具潜力的功能性材料，其在靶向递送中药有效成分中的应用显著弥补了传统治疗模式的不足。但未来仍有若干关键问题需进一步探索：1）大多研究尚集中于单一环境响应机制，而实际疾病微环境如肿瘤部位同时存在酸性、高还原性和特定酶，开发能协同响应多重刺激的水凝胶系统，能更精准地匹配复杂病理条件、提高中药有效成分的递送效率。2）关于水凝胶的长期安全性、降解产物代谢途径等研究仍不够充分。3）天然高分子水凝胶的制备批次差异也相对较大，须建立严格的标准化生产工艺。4）注射给药方式因其侵入性会在一定程度上影响患者的接受度和依从性，未来或可深入探索微针贴片、吸入喷雾剂等更为便捷、无创的新型递送剂型。

展望未来，随着这些关键问题的突破，环境响应型水凝胶有望为中药现代化注入更强大的动力。它不仅能够更安全、高效地递送具有独特疗效的中药有效成分，更能够为深入挖掘和验证中药复方科学内涵提供创新性的技术平台，推动中医药在全球健康事业中发挥更重要的作用^[91-94]。