阿尔兹海默病（AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病^[1]。随着人口老龄化，痴呆已成为老年人的常见病，其中由AD所致的痴呆占比60%~80%，是老年人失能和死亡的主要原因^[2]。AD的防治是一个世界性难题，首要原因在于难以早期诊断，中国痴呆患病人数占全球的1/4^[3]。作为痴呆最常见的类型，随着老龄化进程的不断加剧，AD给家庭、社会都带来了沉重的负担，成为了1项国际公共卫生问题^[4]。因此，重视AD的早期诊断和干预，关注相关药物的研发，提高临床研究质量是直面当前困境的重要举措。

针灸是具有中医特色的传统治疗方法，在AD的临床治疗中具有独特优势，能够有效延缓病情发展，全面改善患者临床症状例如提高学习记忆能力、缓解神经精神症状、改善日常生活能力等^[5]，并且相关的荟萃分析显示针灸在AD的治疗过程中是安全有效的^[6-7]。经统计，以AD为研究主题的临床研究呈现出逐年增多的趋势。以“阿尔兹海默病”“临床研究”为主题词检索中国知网，相关文献超过1 000篇，且近10年研究数量占比大于70%。然而，经初步检索整理针灸治疗AD的相关临床试验研究后发现，研究质量普遍偏低，并存在诸多问题。首先，各项研究使用的结局指标差异性大，缺乏规范性，影响同类研究结果的比较及合并分析。其次，结局指标的测量工具和测量时间点差异性较大。同时，试验疗效评定标准不统一，影响疗效评定的真实性和可靠性。此外，存在评价工具不统一的现象，尤其是各种量表的滥用，个别研究存在简易精神状态检查量表、蒙特利尔认知评估量表、阿尔兹海默病认知评定量表等多个认知量表堆叠使用的情况^[8]。最重要的是，研究中鲜少使用体现证候、病证等中医特色的指标，或虽提及，但并未详述中医证候的具体评估方法，可见目前尚未形成统一完善的中医疗效评价体系。因此，文章将根据近10年针灸治疗AD的随机对照试验（RCT）文献数据统计结果探讨目前该领域结局指标的应用现状，以期为优化完善针灸治疗AD临床试验的疗效评估标准体系提供参考依据，提高未来针灸治疗AD的临床研究结果的可比性和可信度，有助于规范中医药临床试验的设计和实施过程，提高研究质量，也可为临床医生提供更加明确的疗效评估标准，帮助他们更加科学地选择治疗方案、评估治疗效果，从而提高患者的康复率和生活质量，推动针灸疗效的国际化认可和传播，使针灸走向世界。

1 资料与方法 1.1 文献检索方案

系统检索中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、Embase、PubMed、Web of Science、Cochrane Library 8个数据库中2014年1月1日至2024年10月31日的针灸治疗AD的相关文献。检索词的使用包含主题词和自由词，中文检索词包括阿尔兹海默病、阿尔茨海默病、痴呆、老年性痴呆、针灸、针刺、针灸疗法、穴位、电针、穴位按压、穴位贴敷、穴位埋线、穴位注射、耳穴、艾灸、温针、温针灸、火针、针刀、体针等；英文检索词包括Alzheimer’s disease、Alzheimer disease、Alzheimer、acupuncture、acupuncture therapy、acupuncture points、electroacupuncture、warming needling、warm needle、acupressure、moxibustion、manual acupuncture、acupoint catgut、embedding、fire acupuncture、acupoint injection、small needle knife、body acupuncture、hand twist needle等。

1.2 文献纳入标准

1）研究类型：国内外发表的针灸治疗AD的随机对照试验研究，不限制是否使用盲法。2）研究对象：明确诊断为AD的患者（患者年龄、性别、种族、病程、受教育水平不受限）。3）干预措施：试验组为各类针灸疗法或针灸联合其他疗法（针灸治疗包括针刺、艾灸、电针、温针灸、穴位埋线等），对照组干预措施不限。4）文献语种：中文或英文。

1.3 文献排除标准

1）文献类型：学位论文、会议论文、综述、系统评价、科技成果类等。2）研究对象：其他原因导致的痴呆患者（如血管性痴呆患者、帕金森病痴呆患者、路易体痴呆患者等），或合并其他严重疾病者。3）结局指标仅为某项或某几项生化指标，且以病理变化机制为目的的研究。4）重复发表或无法获取全文或被撤稿的文献。

1.4 文献数据提取方案

文献使用Zotero软件进行管理，经软件初步查重并剔除重复文献后，由两位研究人员根据文献的标题与摘要初步排除明显不符合纳入标准的文献，交叉核验后再通过全文阅读进行复筛，并将筛选结果进行合并整理后确定最终纳入的文献。当筛选过程中出现意见分歧时，则由第3名研究者加入进行小组讨论解决。最后，使用Excel软件对纳入的文献数据进行提取整理，具体内容包括：1）研究基本信息（题目、作者、年份等）。2）受试者相关信息（AD诊断标准、样本量、性别年龄、病程、受教育水平等）。3）干预措施（试验组和对照组的治疗方法及其疗程）。4）结局指标（测量工具、测量时点、指标类型等）。

1.5 纳入文献质量评价

采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入的127项研究进行偏倚风险评估，并用R5.4.1软件绘制偏倚风险评价图。评价指标包括随机序列生成、分配隐藏、受试者和试验人员设置盲法、结局评估者设置盲法、结局数据的完整性、选择性报告及其他来源的偏倚。最终将文献分为低风险、风险不确定及高风险3个等级。

1.6 统计学处理方案

文献数据使用Excel2019软件进行提取管理，并对以下内容进行描述与统计。1）纳入研究的基本特征。记录并统计纳入研究的样本量、基线数据报告情况、AD中西医诊断标准的使用种类及其频次。2）纳入研究的干预方案。统计各项研究中针灸类疗法的具体方式及其使用频次、占比。3）纳入研究的结局指标。第一，以指标的功能属性为依据，将提取的结局指标按症状/体征、理化检测、生活质量、中医症状/证候、精神心理健康、临床疗效、患方满意度以及安全性评价8个指标域进行归类，并统计各指标的使用频次及占比。第二，比较结局指标的测量时点使用情况，并使用GraphPad Prism 9.5软件对使用频次较高的指标测量时点及安全性评价指标的使用情况进行可视化分析。第三，记录并分析结局指标中中医病证疗效评价参考标准的种类及其应用情况。

2 数据结果统计 2.1 文献检索与筛选

初步检索后共获取9 354篇文献，经过查重、初筛、复筛后最终纳入127篇文献，其中包括中文112篇和英文15篇，具体文献筛选流程见图 1。

2.2 偏倚风险评价

根据Cochrane风险偏倚评估对本研究纳入的127篇文献的7个条目进行评价：1）随机序列生成。84篇为低偏倚风险，7篇为高偏倚风险，36篇偏倚风险不确定。2）分配隐藏。12篇为低偏倚风险，115篇偏倚风险不确定。3）对受试者和试验人员实施盲法。4篇为低偏倚风险，123篇偏倚风险不确定。4）对结局分析人员实施盲法。7篇为低偏倚风险，120篇偏倚风险不确定。5）数据报告完整性。105篇为低偏倚风险，7篇为高偏倚风险，15篇偏倚风险不确定。6）选择性报告。117篇为低偏倚风险，10篇偏倚风险不确定。7）其他偏倚。127篇均为偏倚风险不确定。见图 2。

2.3 文献基本特征 2.3.1 基本信息

纳入的127项RCTs共涉及患者11 122例，其中包括试验组5 731例和对照组5 391例，基线数据报告情况如下：112篇文献报告了患者性别，占比88.2%；116篇文献报告了患者年龄，占比91.3%；96篇文献报告了患者病程，占比75.6%；36篇文献报告了患者受教育水平，占比28.3%，其中12篇报告的是受教育年限，24篇报告的是受教育程度。

2.3.2 诊断标准

纳入的研究共涉及38项诊断标准，其中使用频次前5位的诊断标准依次为：1）1984年美国国立精神病、语言交流障碍和卒中研究所—老年性痴呆及相关疾病学会标准（NINCDS-ADRDA）^[9]使用28次。2）1994年美国精神病学会《精神障碍诊断与统计手册》第4版（DSM-Ⅳ）^[10]使用26次。3）2002年《中药新药临床研究指导原则》^[11]使用17次。4）2011年美国国立老化研究所、阿尔茨海默病协会阿尔兹海默病诊断标准（NIA-AA）^[12]使用11次。5）1993年《疾病和有关健康问题的国际统计分类》（ICD-10）^[13]使用10次。使用频次5次及以上的诊断标准共有8项，具体见表 1。

2.3.3 干预措施及治疗时长

各项研究的针灸干预方案情况统计如下：普通针刺71篇，普通针刺结合艾灸4篇，普通针刺结合穴位贴敷4篇，普通针刺结合刮痧2篇，头针12篇，电针16篇，艾灸5篇，耳穴埋籽4篇，腹针3篇，火针1篇，埋线2篇，火针结合普通针刺1篇，头针结合普通针刺1篇，头针结合腹针1篇。有8项研究未对治疗时长作出明确描述，其余研究均报告了疗程，治疗时间范围为4~28周。

2.4 结局指标 2.4.1 结局指标分类情况

研究纳入的127篇文献中共报告了124个结局指标，根据中医药临床试验核心指标集研制技术规范^[14]及COMET手册中的要求，将各项结局指标按照功能属性分为症状/体征、理化检测、生活质量、中医症状/证候、精神心理健康、临床疗效、患方满意度以及安全性评价8个指标域。具体指标^[15-16]及分类见图 3。

2.4.2 结局指标使用情况统计

研究中所有结局指标的使用频次累计625次，其中频次5次及以上的结局指标共22项，总频次为462次（73.9%），具体指标名称及其频数见表 2。统计可见，MMSE使用频次最多，共计99次（15.8%），使用频次仅1次的结局指标有65个（52.4%），单个临床研究中结局指标的使用数目最少为1个，最多为11个。

2.4.3 临床疗效评价时点报告情况

经统计，本研究纳入文献中有8篇未对结局指标测量时点进行明确描述，其余文献共报告了12个测量时点，时间最短为治疗3周，最长为治疗28周。对使用频数在前5位的结局指标的测量时点进行了统计，具体情况如下：MMSE包含12个测量时点，范围为治疗3~28周；ADL包含7个测量时点，范围为治疗3~24周；临床疗效包含6个测量时点，范围为治疗4~24周；ADAS-Cog包含12个测量时点，范围为治疗3~28周；不良反应包含10个测量时点，范围为治疗4~28周。该5项结局指标的报告时点情况采用气泡图进行描述，制作软件为GraphPad Prism 9.5，具体见图 4。

2.4.4 临床疗效使用情况

纳入的研究中有66项（52.0%）研究使用了临床疗效评价指标，使用频次较高的临床疗效评价指标情况如下：21项研究以MMSE量表评分变化作为标准；9项研究使用2002年《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[11]，8项研究使用1991年傅仁杰发表于《中医杂志》上的《老年呆病的诊断、辨证分型及疗效评定标准（讨论稿）》^[17]，7项研究使用2011年中华中医药学会老年病分会《老年呆病（老年痴呆）的中医临床诊断及疗效评定标准（试行）》^[15]。

2.4.5 中医病证疗效评价参考标准使用情况

127项研究中有16项（12.6%）对治疗后中医症状、证候变化情况进行了评价，评价参考标准使用情况如下：8项研究使用CMSS，参照2002年《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[11]；3项研究使用SDSD，参照2018版《中国痴呆诊疗指南》（人民卫生出版社）^[18]；2项研究使用中医证候积分，参照2011年中华中医药学会老年病分会《老年呆病（老年痴呆）的中医临床诊断及疗效评定标准（试行）》^[15]；1项研究使用中医证候积分，参照2006版《中医内科学》（上海科学技术出版社）^[16]；其余3项使用中医体征积分或中医症状积分（未明确参照标准）。

2.4.6 安全性评价指标报告情况

127项研究中对临床治疗安全性情况进行评价的共有26项（20.5%），均报告了不良反应，其中4项同时报告了安全性检测指标（肾功能、肝功能、尿常规、血常规、大便常规、生化、心功能、心电图检查、体格检查、生命体征）。各项安全性评价指标具体使用频次见图 5。

3 讨论

研究通过对国内外8个数据库近10年的文献进行检索、去重、筛选后，共纳入了127项研究，共涉及11 122例样本，包含38项AD诊断标准，累计报告124个结局指标，使用频次共625次。经过文献回顾与统计研究后可见，针灸治疗AD所使用的结局指标众多，一方面为研究者和临床医生提供了更多临床疗效评价指标的参考，而另一方面也提示此类临床研究还需要进一步完善疗效评价体系，使针灸治疗AD的临床研究更加严谨统一并更能体现中医药治疗特色。因此，本研究通过对纳入文献的统计研究分析，对针灸治疗AD的随机对照临床试验研究所存在的问题作出以下归纳。

3.1 AD的诊断标准使用缺乏统一性

127项研究共使用了38种AD的诊断标准，诊断标准的选择差异性较大。其中，被使用次数位列前3位的西医诊断标准如下：NINCDS-ADRDA（1984年版）使用28次，DSM-Ⅳ（1994年版）使用26次，NIA-AA（2011年版）使用11次。DSM-Ⅳ和NINCDS-ADRDA均为AD的传统诊断标准，其中NINCDS-ADRDA是AD的第一个诊断标准^[19]，但其依赖于病史、临床经验及神经心理测试评分，且诊断标准中缺乏生物标志物这样的客观依据^[20]，因而不利于AD前驱期及无症状期的诊断，可能导致诊断的片面化。而NIA-AA诊断标准则是学者们为完善传统诊断标准的不足而研发，使诊断范围涵盖了AD整个病情发展过程，并加入了生物标志物作为诊断依据。研究中涉及的其余诊断标准数目较多，有22种诊断标准仅使用了1次，可见诊断标准的选择缺乏规范性、标准性，可能会导致各项研究结果的偏倚，从而降低临床研究的整体质量水平。因此，形成规范统一的AD诊断标准使用指南，有利于提高临床研究纳入标准设计的合理性，使临床研究更具规范化的同时，完善AD的临床诊断体系。

3.2 理化检测指标的应用缺乏合理性

研究所统计的AD结局指标中，理化检测指标种类繁多，共涉及75种，且在使用上缺乏合理性，单个指标的使用频次均较低，有47种（62.7%）仅使用1次。纳入的结局指标主要有电生理检测、影像学检查以及实验室化学指标检测，其中实验室化学指标主要通过反映患者神经功能、免疫功能、血脂情况、氧化应激情况等来评判临床治疗效果。到目前为止，AD的发病机制尚未明确，因此产生了众多讨论其发病机制的假说，在一定程度上造成了临床研究中对于理化检测指标的滥用，例如乙酰胆碱、胆碱乙酰化酶、乙酰胆碱酯酶来源于胆碱能假说；β淀粉样蛋白、淀粉样前体蛋白、β淀粉样蛋白寡聚体、β淀粉样蛋白1-40、β淀粉样蛋白1-42来源于Aβ级联假说；苏氨酸181位点磷酸化Tau蛋白、苏氨酸217位磷酸化tau蛋白、Tau蛋白来源于Tau蛋白异常修饰假说；白细胞介素-1、白细胞介素-2、白细胞介素-6、白细胞介素-8来源于炎症假说等。除了来源于发病机制假说之外，为AD的早期诊断及病情监测提供参考依据也是部分结局指标的应用目的。例如P300潜伏期对于AD的早期筛查和认知功能的评估均具有高度的灵敏性^[21]；经颅多普勒超声能够反映AD患者血流阻力和速度的变化，从而评价患者痴呆症状的严重程度，血流速度越慢，血流阻力越大，痴呆症状就越严重^[22]；功能磁共振成像、静息态脑功能磁共振成像等影像学检查则可通过显示脑结构或脑区间功能连接的改变来辅助AD的病因诊断和病情监测。虽然这些理化检测指标能够反映患者机体免疫功能、神经损伤、炎症反应等的变化情况，但在结局指标的选择上，研究者应当更加精准、合理地应用，避免多个结局指标的堆叠使用，一方面能够提高研究结果的针对性和可靠性，一方面亦有助于为AD的发病机制、治疗机理提供更加科学严谨的研究基础。

3.3 受试者受教育水平报告不足

部分结局指标的评价量表需要根据不同的教育程度划分评价结果，因此报告患者的受教育程度或受教育年限对于结局指标的测量具有重要意义，而研究纳入的127篇文献中，仅有36篇（28.3%）文献报告了此项内容，因此存在报告不足的局限性。研究中统计显示的使用频数较高的简易智力状态检查量表和蒙特利尔认知评估量表，其评价结果均与参与者的教育水平密切相关，由此可知，若在基线测量或试验结果的数据中未对受试者的受教育水平作出报告，则会影响临床研究的科学性与严谨性。因此，在包含AD在内的认知障碍相关疾病的临床研究中，应当提高对患者受教育水平的报告普遍性，即作为一项受试者基础信息进行相关统计与处理，从而提高研究的可信度和准确度。

3.4 中医药相关指标应用不足

中医药治疗在改善患者临床证候及生活质量方面具有独特优势，而针灸是中医药治疗的传统方式之一，因此，在研究针灸对AD治疗效果的临床试验中，应当体现中医药的治疗优势，使用具有中医药特色的结局指标对疗效进行针对性的评价。而文章纳入的研究中，仅有16项（12.6%）报告了中医症状/证候评分，并存在评价参考标准差异性大的问题，部分研究甚至没有明确的参考标准，这表明，本领域的多数研究者，并未对中医病证结果的检测引起重视。因此，研究者们应当将针灸治疗特色与临床研究现状结合，不断优化、完善中医证候/症状评价标准，提高中医药相关评价指标的使用普遍性，以助于建立符合中医药临床研究特色的治疗评价体系。

3.5 安全性评价报告不规范

针灸治疗各项疾病的临床试验不仅是为了探讨其临床疗效，也是对治疗过程中及治疗结束后安全性的评估，有助于降低未来临床治疗或试验中的安全性风险，提高社会对中医药治疗有效性和安全性的认可度。在纳入的127项研究中，有26篇文献对针灸治疗AD干预措施的安全性进行了评估，累计报告安全性评价结局指标11种（频次共45次），其中不良反应报告了26次（100.0%）、肾功能报告了4次（8.9%）、肝功能、尿常规、血常规各报告了3次（6.7%）。以上数据显示，研究所纳入的研究中仅有20.5%的文献报告了安全性指标，针灸治疗AD的临床研究者缺乏对安全性指标评估的关注和重视，且报告的内容缺乏严谨性和规范性，未能对安全性事件的发生时间、频次、程度、处理对策以及转归等情况进行详细地描述，这会影响安全性评价的客观性与研究结果的可靠性^[23-24]。

4 研究局限性与未来展望

研究对针灸治疗AD的临床试验结局指标使用现状进行了统计与探讨，但尚存在以下局限性：第一，研究仅涉及国内外8个数据库中近10年针灸治疗AD的RCT研究数据，并设置了较为严格的文献筛选标准，因此部分相关研究报告的结局指标可能未能纳入统计结果。第二，研究未对随机对照试验以外其他类型的临床研究例如队列研究、病例对照研究等的结局指标使用情况进行统计分析，故本研究结果与实际情况存在一定程度的偏差。

为了进一步完善疗效评价体系以及提高临床研究水平，本研究通过近10年的针灸治疗AD的随机对照试验研究，总结出以下几点有待完善的问题：第一，AD的诊断标准使用缺乏统一性，这会影响领域范围内针灸临床试验的规范性、严谨性；第二，理化检查指标的应用缺乏合理性，这会导致该类结局指标的选择缺乏针对性，不利于提高试验结果的可靠性；第三，受试者受教育水平报告不足，这会影响部分重要评价量表的评分结果；第四，结局指标的应用缺乏中医药特色，这不利于体现中医药治疗的优势；第五，安全性评价报告不规范，研究者缺乏对该项评估内容的重视。值得一提的是，此类问题在其他结局指标的文献研究中也有报告^[25-27]。

综上所述，研究者们在未来研究中应当不断完善临床试验设计方案，同时积极参与构建具有中医药特色的针灸治疗AD的核心指标集，减少临床研究间异质性的同时，促进结局指标的高效利用，从而提高未来研究的效率和质量^[28]。